AW: CYP2D6 Test
Zitat:
Interview zum Galenus-Forschungspreis
Tamoxifen-Therapie: Erfolg hängt auch vom Genotyp ab
Mit Tamoxifen steht für die adjuvante endokrine Therapie beim Mammakarzinom eine wirksame Therapieoption zur Verfügung. Professor Hiltrud Brauch aus Stuttgart hat zusammen mit ihrem Team gezeigt, dass durch Analyse von Cytochrom 2D6-Polymorphismen jene Frauen identifiziert werden können, bei denen Tamoxifen nicht optimal wirkt.
Ärzte Zeitung: Sie wurden für den Galenus-Preis nominiert, weil Sie Polymorphismen im Cytochrom p450-System beschrieben haben, die für das Therapieabschneiden (Outcome) von Tamoxifen bei Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs von Relevanz sind. Warum ist das Cytochrom p450-System für die Tamoxifen-Therapie bedeutsam?
Professor Hiltrud B. Brauch: Bei Tamoxifen handelt es sich um eine so genannte Prodrug, ein Medikament, das erst dann wirkt, wenn es im Körper biochemisch in die aktive Form umgewandelt wird. Wie bei vielen anderen Medikamenten geschieht diese Aktivierung durch das Cytochrom p450-System (CYP), genauer gesagt durch das in der Leber gebildete CYP2D6.
Ärzte Zeitung: Welche CYP2D6-Polymorphismen sind im Hinblick auf Tamoxifen besonders interessant?
Brauch: Wir reden beim CYP2D6 von über 100 Genvarianten. Die Aktivität dieses Enzyms ist von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich und kann heute durch Gen-Varianten vorhergesagt werden. Für die Routinebestimmung sind kommerzielle Tests verfügbar. CYP2D6 ist seit vielen Jahren ein wissenschaftlicher Schwerpunkt am IKP, da die Erstbeschreibung auf den früheren Leiter des IKP, Michel Eichelbaum, zurück geht. Die Leistung der hier nominierten Arbeit besteht darin, dass dieser vor mehr als 30 Jahren beschriebene Polymorphismus nun eine herausragende klinische Relevanz im Zusammenhang mit der Tumortherapie bekommt.
Wir haben jetzt eine umfassende, klar definierte, klinische Studie vorgelegt, die groß genug und statistisch hinreichend gepowert war, um den Zusammenhang zwischen CYP2D6 und Outcome der Tamoxifen-Therapie aufzuzeigen. Jetzt ist es möglich, diesen Zusammenhang sinnvoll zu interpretieren.
Ärzte Zeitung: Können Sie kurz die Eckpunkte Ihrer Studie nennen?
Brauch: Es handelte sich um eine retrospektive Studie bei 1325 postmenopausalen Brustkrebspatientinnen, die eine adjuvante Anti-Hormontherapie mit Tamoxifen erhalten hatten. Bei diesen Frauen haben wir über einen Zeitraum von bis zu zehn Jahren untersucht, wie die CYP2D6-Genvarianten mit dem klinischen Outcome und damit der Effektivität einer Langzeittherapie korrelierten. Die klinischen Endpunkte waren Relapse der Brustkrebserkrankung beziehungsweise ereignisfreies Überleben.
Das Ergebnis war ein deutlich schlechteres Abschneiden bei mittels Gendiagnostik ermittelter, eingeschränkter CYP2D6-Enzymfunktion beziehungsweise umgekehrt, ein positives klinisches Outcome bei voller CYP2D6-Funktion.
Ärzte Zeitung: Was genau heißt das in Zahlen?
Brauch: Grob gesagt haben etwa 40 Prozent der Frauen kein Problem mit der Verstoffwechselung und damit der Aktivierung von Tamoxifen. Etwa acht Prozent der Frauen haben keine nennenswerte CYP2D6-Aktivität in Bezug auf Tamoxifen, aktivieren die Substanz also gar nicht oder kaum. Über die Hälfte liegt in einem Intermediärbereich, hat also eine eingeschränkte CYP2D6-Aktivität in Bezug auf Tamoxifen.
Ärzte Zeitung: Müssen diese Daten noch durch eine prospektive Studie bestätigt werden?
Brauch: Prinzipiell ist festzustellen, dass prospektive Daten besser als retrospektive Daten sind. Im Falle der Tumortherapie allerdings gilt, dass eine prospektive Studie voraussetzt, dass für das Ansprechen der Therapie mindestens fünf Jahre Nachbeobachtung erforderlich sind. Es stellt sich damit die Frage, inwieweit es medizinisch und ethisch gerechtfertigt ist, Patientinnen eine Verbesserung mit Hinblick auf die Vorhersage der Effizienz einer Therapie vorzuenthalten.
Ärzte Zeitung: Was genau sind für Sie die klinischen Konsequenzen aus Ihren Daten?
Brauch: Entscheidend ist, dass wir bei der adjuvanten Anti-Hormontherapie von postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs mit Tamoxifen und den Aromatase-Hemmern derzeit zwei fast gleichwertige Therapien haben. Wenn wir mit einem CYP2D6-Test jene Frauen identifizieren, die Tamoxifen nicht oder nur eingeschränkt verstoffwechseln, dann könnten diese Frauen von vornherein einen Aromatase-Hemmer bekommen. Bei Frauen, die Tamoxifen gut verstoffwechseln, sollte in individueller Entscheidung eine wirksame Therapie mit geringem Risiko für Nebenwirkungen am Knochenstoffwechsel Anwendung finden.
Ärzte Zeitung: Können Ärzte, die Patientinnen mit Brustkrebs versorgen, diesen Test heute schon anfordern?
Brauch: Tests für CYP2D6-Varianten sind kommerziell erhältlich. Ratsam ist es in jedem Fall, den Test bei einem Zentrum anzufordern, bei dem ein klinischer Pharmakologe mit Kenntnissen der pharmakogenetischen Diagnostik eingebunden ist. Deshalb bieten wir diese Analysen mit Befundung und Interpretation bundesweit an, was aber nicht heißt, dass es andere nicht auch können.
Ärzte Zeitung: Werden Sie zu CYP2D6 und Brustkrebs noch weiterforschen, oder ist da jetzt alles geklärt?
Brauch: Wichtig ist, dass die Daten unserer Publikation im "Journal of the American Medical Association" nur für postmenopausale Frauen gelten. Wir arbeiten derzeit an weiter führenden Studien zur Klärung dieses Zusammenhangs bei prämenopausalen Patientinnen sowie zur Identifizierung möglicher anderer Faktoren des Tamoxifen-Outcomes.
Das Interview führte Philipp Grätzel von Grätz
Das Forschungsthema
Tamoxifen ist seit langem etabliert zur endokrinen Therapie von Patientinnen nach der Menopause mit Östrogen-Rezeptorpositivem Brustkrebs. Vermittelt wird der wachstumshemmende Effekt von Tamoxifen auch durch den Metaboliten Endoxifen, dessen Entstehung durch das Zellenzym Cytochrom P450 (CYP) 2D6 katalysiert wird.
Die Arbeitsgruppe um Professor Hiltrud Brauch aus Stuttgart hat in ihren Untersuchungen erstmals eine Assoziation zwischen CYP2D6-Variationen und dem Behandlungsergebnis mit Tamoxifen nachgewiesen (JAMA 2009; 302: 1429). Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass CYP2D6-Patientinnen, denen genetisch determiniert die Fähigkeit fehlt, Endoxifen zu bilden, ein signifikant erhöhtes Rezidivrisiko haben.
Für Patientinnen, die Endoxifen uneingeschränkt bilden können, könnte die Stratifizierung nach dem CYP2D6-Genotyp und Tamoxifen-Behandlung einen ähnlichen Therapievorteil bieten, wie er derzeit allgemein für Aromatasehemmer propagiert wird.Die Forschungsleiterin
Professor Dr. rer. nat. Hiltrud B. Brauch ist stellvertretende Leiterin des Dr. Margarete Fischer-BoschInstituts für Klinische Pharmakologie (IKP) am Robert-Bosch- Krankenhaus in Stuttgart. An dem Institut ist sie Leiterin des Forschungsschwerpunktes Onkologie.
Forschungsschwerpunkte sind die Suche nach Suszeptibilitätsgenen für Brustkrebs sowie die Pharmakogenomik des Antiöstrogens Tamoxifen. Erforscht wird an dem Institut unter anderen auch die Regulation der Rezeptoren für Östrogen.Das Forscherteam
Dr. Margarete Fischer-Bosch- Institut für Klinische Pharmakologie, Stuttgart
Prof. Dr. rer. nat. Hiltrud Brauch (stellvertretende Institutsleiterin)
Prof. em. Dr. med. Michel Eichelbaum, Dr. med. Peter Fritz, Dr. rer. nat. Werner Schroth, Prof. Dr. med. Matthias Schwab, Prof. Dr. med. Wolfgang Simon, Dipl.-Mathematiker Stefan Winter
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So,habe ihn hier rein kopiert. |
