Petra Loos
26.05.2004, 18:18
Gemzar® (Gemcitabin)
Gemzar® 1000 mg
Gemzar® 200 mg
Gemcitabin-HCl
Gemcitabin
Zusammensetzung
-200 mg: 1 Durchstechfl. m. 440,5mg Trockensubst. enth.: Gemcitabin-HCl 228mg (entspr. 200mg Gemcitabin, INN). Weit. Bestandteile: Mannitol, Natriumacetat, Salzsäurelsg., Natriumhydroxidlsg..
-1000 mg: 1 Durchstechfl. m. 2202,5mg Trockensubst. enth.: Gemcitabin-HCl 1140mg (entspr. 1000mg Gemcitabin, INN). Weit. Bestandteile: Mannitol, Natriumacetat, Salzsäurelsg., Natriumhydroxidlsg..
Anwendung
Fortgeschritt. Adeno- od. Cystadenokarzinom des exokrinen Pankreas b. Pat. m. gutem Allgemeinzust. u. ausreich. Knochenmarksreserve.
Gegenanzeigen
Nieren- u. Leberfunktionsstör. Kdr. (Erfahrung). Eine gleichz. Anw. v. Gemcitabin u. Strahlentherapie wird zum jetzigen Zeitpunkt nicht empf., da Angaben zu einer sicheren Dos. nicht bekannt sind.
Schangerschaft / Stillzeit
Kontraindiziert. Abstillen erforderl.
Nebenwirkungen
Knochenmarkssuppression (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie); ggf. Dosisanpass. erforderl., Thrombozythämie wurde ebenfalls berichtet. Übelk., Erbrechen, Leberenzymerhöh., Proteinurie, Hämaturie, Erhöh. v. Serumkreat. od. Blutharnstoffstickstoff. Einige Fälle v. Nierenversagen unklarer Ursache wurden berichtet, in Einzelf. ein hämolytisch-urämisches Syndr. Allergie (Hautrötung, Abschuppung, Blasenbildung, Ulzeration); Bronchospasmen, Atemnot, Anaphylaxie, grippeähnl. Sympt. (Fieber, Kopfschm., Rückenschm., Schüttelfrost, Muskelschm., Schwächezust., Appetitlosigk.), Husten, Schnupfen, Unwohlsein, Schwitzen, Schlaflosigk., Ödeme, (periphere-, Gesichtsödem, Lungenödem), Haarausfall, Müdigk., Depression, Parästhesie, Geschmacksveränd., Hypotonie. In klin. Studien wenige Fälle v. Herzinfarkt, Herzversagen, Arrhythmie m. unklarem Kausalzusammenh. Interstitielle Pneumonitis (m. Lungeninfiltraten).
Hinweise
Reaktionsvermögen kann beeinträchtigt werden! S. auch Hinw. am Anfang des Präparateteils. Vor jeder Dos. Überwach. d. Thrombozyten-, Leukozyten- u. Granulozytenzahl. Regelm. Kontr. d. Leber- u. Nierenfunkt. Längere Inf.- zeiten als die empf. u. erhöhte Inf.-frequenzen erhöhen die Toxizität. Paravenöse od. intraarterielle Appl. vermeiden.
Dosierung
Normaldos. 1000mg/m2 als 30minütige Inf. 1x wöchentl. i.d.R. bis zu 7 Wo. lang, dann eine therapiefreie Wo. Im anschl. Behandlungszyklus 1x wöchentl. über 3 Wo., dann 1 therapiefreie Wo. Dosisreduktion in Abhängigk. v. d. Verträglichk.
Quelle: Arzneimittel Kompendium der Schweiz
Cisplatin
Zusammensetzung
Wirkstoff: Cisplatin.
Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Infusionskonzentrat.
Stechampullen 10 mg/20 ml, 25 mg/50 ml, 50 mg/100 ml, 100 mg/100 ml.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Einzeln oder in Kombination zur Behandlung von Hodenkarzinom, Ovarialkarzinom, Blasenkarzinom und Platten*epithelkarzinom im ORL-Bereich.
Cisplatin ist sowohl einzeln als auch in Kombination bei einer ganzen Reihe von Tumoren palliativ wirksam, unter anderem bei Bronchialkarzinomen, beim Zervixkarzinom, beim Prostatakarzinom, bei Lymphomen, Sarkomen und Melanomen.
Dosierung/Anwendung
Der Einsatz dieses Arzneimittels ist prinzipiell Ärzten und Pflegepersonal vorbehalten, die Erfahrung mit antineoplastischer Chemotherapie besitzen.
Übliche Dosierung
Die häufigste Dosis in der Monotherapie beträgt 50-100 mg/m² Körperoberfläche als Einmalgabe oder je 15-20 mg/m²/Tag an 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Nach jedem Behandlungszyklus ist ein Unterbruch von 4 Wochen unbedingt erforderlich.
In der Literatur sind abweichende Behandlungsschemen beschrieben worden. Es empfiehlt sich, die neuesten Publikationen zu konsultieren.
Die Verabreichung erfolgt ausschliesslich durch intravenöse Infusion nach vorheriger Verdünnung der Cisplatin «Ebewe»-Lösung (siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung»). Die Extravasation kann schmerzhafte Entzündungen oder Nekrosen hervorrufen. Um die Einstichstelle herum können gelegentlich Schmerzen oder ein Erythem auftreten. Aus Sicherheitsgründen ist eine unverdünnte Infusion zu vermeiden.
Hydratation, Diurese
Vor, während und bis zu einem halben Tag nach der Behandlung müssen beim Patienten die Wasserzufuhr und die Diurese hoch sein. Es empfiehlt sich, die Ausscheidung auf 100-150 ml/h einzustellen. Dazu werden als Vorhydratation 2 Liter einer geeigneten Infusionslösung verabreicht, nach der Cisplatin-Behandlung wird wieder dieselbe Menge der Infusionslösung verabreicht. Falls notwendig kann gegebenenfalls Mannitol verabreicht werden. Ebenso ist ein Verlust von Kalium und Magnesium zu kompensieren oder zu verhindern. Cisplatin darf niemals ohne angemessene Diurese verabreicht werden, ferner auch nicht in Lösungen ohne genügend Natriumchlorid (mindestens 0,3% NaCl, wegen Instabilität und Nephrotoxizität des Komplexes).
Prävention von Erbrechen
Vor der Behandlung sind Vorbeugungsmassnahmen gegen Erbrechen, das oft intensiv auftritt, zu treffen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten: Bei älteren Patienten liegen keine Erfahrungen vor.
Kinder und Jugendliche: Bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Erfahrungen vor.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Cisplatin oder anderen Platin-Derivaten, eingeschränkte Nierenfunktion (bestehend oder früher diagnostiziert), Exsikkose, schwere Störungen des Gehörs, schwere Leberfunktionsstörungen, Schwangerschaft, Stillzeit.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Bei reduzierten Knochenmarks-Reserven, bei peripheren Neuropathien und bei Stauungs-Herzinsuffizienz wird eine vorsichtige Behandlung empfohlen.
Es ist unerlässlich, vor und während der Behandlung - ganz besonders auch vor jedem Behandlungszyklus - Nierenfunktion, Serumkreatinin, Harnstoffstickstoffwerte, Kreatinin-Clearance, Magnesium-, Natrium-, Kalium- und Calciumspiegel, das Blutbild, das Gehör und die Leberfunktion zu prüfen. Neurologische Kontrollen sind regelmässig vorzunehmen. Falls das Serum-Kreatinin an der Grenze des Normalbereiches liegt, wie auch bei älteren Patienten, ist die Kreatinin-Clearance regelmässig zu überprüfen. Im Verlaufe der Therapie ist das Blutbild jede Woche erneut zu untersuchen. Ein weiterer Behandlungszyklus kann nur in Frage kommen, wenn sämtliche Werte im Normalbereich liegen.
Bei Auftreten von Nieren-, schweren Leber- und schweren Hörstörungen ist die Behandlung abzubrechen (siehe «Kontraindikationen»).
Bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Erfahrungen vor. Aus Einzelberichten ist bekannt, dass bei Kindern die Ototoxizität ausgeprägter ist als bei Erwachsenen.
Interaktionen
Die Kombination mit anderen myelotoxischen Substanzen verstärkt die Myelotoxizität.
Die manchmal auf die Therapie folgende Einschränkung der Nierenfunktion kann die Kinetik anderer durch die Niere ausgeschiedener Substanzen beeinflussen und dadurch deren Wirksamkeit und Toxizität verändern. Die durch Cisplatin bedingten tubulären Schädigungen beschleunigen die Ausscheidung gewisser anderer Substanzen.
Patienten, die Cisplatin erhalten, müssen nephrotoxische und ototoxische Arzneimittel - insbesondere Aminoglykoside, Cefalotin und Penicillamin - meiden.
Chelierende Substanzen, wie z.B. Penicillamin, dürfen während der Therapie mit Cisplatin nicht eingesetzt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikonvulsiva kann deren Plasmaspiegel in einen subtherapeutischen Bereich absinken. Deren Dosis muss daher eventuell angepasst werden.
Ein Raynaud-Phänomen kann in einer Kombinationstherapie mit Bleomycin oder Vinblastin auftreten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft: Es gibt Hinweise auf foetale Risiken bei Tieren (teratogen und foetotoxisch). Hierauf weisen ebenfalls Erfahrungen bei Menschen. Cisplatin ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten im geschlechtsreifen Alter sollen, falls eine Behandlung notwendig ist, während und bis zu 3 Monate nach einer Behandlung mit Cisplatin eine zuverlässige antikonzeptionelle Methode anwenden. Patienten und Patientinnen sind über die notwendigen Verhütungsmassnahmen zu instruieren.
Stillzeit: Es wurde beschrieben, dass Cisplatin in die Muttermilch übertritt. Während einer Behandlung mit Cisplatin darf deshalb nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es liegen keine Daten aus Studien über die Wirkung von Cisplatin auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen vor. Seit der Markteinführung deutet jedoch nichts darauf hin, dass Cisplatin die kognitiven Funktionen negativ beeinflusst. Aufgrund der gastrointestinalen Nebenwirkungen ist aber vom Führen eines Fahrzeuges und vom Bedienen von Maschinen direkt nach einer Cisplatin-Infusion abzuraten.
Unerwünschte Wirkungen
Die meisten Nebenwirkungen sind dosisabhängig, sowohl bezüglich der Höhe der Einzeldosis als auch der kumulierten Gesamtdosis bei Mehrfachverabreichung.
Neoplasien
Selten wurde beim Menschen die Entwicklung einer akuten Leukämie beobachtet, die mit der Anwendung von Cisplatin in Verbindung gebracht wurde. In diesen Berichten wurde Cisplatin im Allgemeinen in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die ebenfalls Leukämie hervorrufen können, verabreicht.
Blut und lymphatisches System
Myelosuppression (Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie) ist üblicherweise reversibel und tritt bei 25-30% der Patienten auf. Bei den Leukozyten wird der Nadir innerhalb von 2 Wochen, bei den Thrombozyten innerhalb von 3 Wochen nach der Behandlung erreicht. Eine Leuko- und Thrombozytopenie und Anämie (Hämoglobinabfall um 2 g/dl und mehr) tritt bei höherer Dosierung verstärkt auf. Bei hochdosierter Verabreichung ist eine starke Knochenmarkdepression festzustellen. Cisplatin sensibilisiert rote Blutkörperchen, was manchmal zu einer direkten Coombs-positiven hämolytischen Anämie führen kann. Eine hämolytische Reaktion soll bei allen Patienten, die einen unerklärlichen Abfall des Hämoglobins aufweisen, in Betracht gezogen werden. Der hämolytische Vorgang ist bei Therapieabbruch reversibel.
Immunsystem
Die wiederholte Verabreichung von Cisplatin bewirkt eine Immunsuppression.
Während der Therapie kann eine anaphylaktische Reaktion mit Tachykardie, Blutdruckabfall, Dyspnoe, Gesichtsoedem, pfeifendem Atem etc. innerhalb weniger Minuten nach der Verabreichung auftreten. Diese Reaktionen lassen sich mit adrenergen Substanzen, gegebenenfalls auch mit Kortikoiden und Antihistaminika, bekämpfen.
Nervensystem
Periphere Neuropathien mit Parästhesien, Muskelschwäche, Kribbeln, Muskelkrämpfen und Verlust der Tastempfindung sind dosislimitierende Toxizitäts-Effekte von Cisplatin. Sie treten am häufigsten nach längerer Behandlung (4-7 Monate) mit kumulativer Dosis von 300-600 mg/m² auf, können jedoch auch nach einmaliger Verabreichung auftreten. Die Neurotoxizität kann auch noch mehrere Wochen nach der letzten Dosis auftreten und auch nach Absetzen der Behandlung fortschreiten. Das Lhermitte-Zeichen (Nackenbeugezeichen) wird häufig beobachtet, eine Myelopathie im Wirbelsäulenbereich und eine autonome Neuropathie wurden beobachtet. Die Behandlung sollte bei ersten Anzeichen von Neurotoxizität abgesetzt werden. Vorläufigen Hinweisen zufolge kann bei wenigen Patienten eine periphere Neuropathie irreversibel sein.
Plötzlich auftretende Muskelkrämpfe von kurzer Dauer sind bei Patienten aufgetreten, die eine hohe kumulative Dosis von Cisplatin erhielten und die bereits eine periphere Neuropathie hatten.
Schwere Neuropathien sind bei Patienten aufgetreten, die Cisplatin in höherer Dosierung oder häufiger als empfohlen erhalten haben. Diese können irreversibel sein und sich als Parästhesien im Bein- und Handbereich, im Fehlen von Reflexen und Verlust der Propriorezeptoren und Wahrnehmung von Vibrationen äussern. Über einen Verlust der motorischen Funktion wurde ebenfalls berichtet.
Vereinzelt wurde über Verlust des Geschmackssinns und über epileptische Krampfanfälle berichtet.
In vereinzelten Fällen wurden komatöse Zustände bei unveränderten Blutelektrolyten gemeldet, ebenso einzelne Fälle von kortikaler Blindheit. Diese Erscheinungen waren reversibel.
Auge
Bei häufigerer Anwendung, bzw. bei Dosen >200 mg/m² wurde verschwommenes Sehen und veränderte Farb-Wahrnehmung (23%) beobachtet.
In seltenen Fällen wurden Entzündungen der Sehnerven mit Sehstörungen und Papillenoedem beobachtet, die nach sofortigem Absetzen der Therapie reversibel waren. Farb-Wahrnehmungsstörungen können bis mehr als ein Jahr persistieren.
Gehör und Gleichgewichtsorgan
Tinnitus stellt ein frühes Zeichen von Ototoxizität dar und ist zum Teil reversibel. Ein Hörverlust für Frequenzen von 4000-8000 Hz tritt bei 17% der Patienten auf, gelegentlich tritt auch Taubheit auf. Ein Hörverlust kann ein- oder zweiseitig sein, bei wiederholten Anwendungen verstärkt er sich und tritt häufiger auf. Die Ototoxizität kann bereits nach erstmaliger Gabe auftreten. Sie wird verstärkt durch vorherige oder gleichzeitige Bestrahlung des Schädels und dürfte mit der Höhe der maximalen Serumspiegel korrelieren. Vestibuläre Toxizität wurde ebenfalls beobachtet (Schwindel).
Kardiovaskuläres System
In seltenen Fällen wurden Herzrhythmusstörungen und Herzversagen beobachtet. Eine vorbestehende Stauungs-Herzinsuffizienz kann durch die bei der Therapie mit Cisplatin auftretende Überlast und Verschiebung der Blutelektrolyte verschlimmert werden. Sie kann deshalb eine Kontraindikation für die Behandlung darstellen.
Selten traten myokardiale Abnormalitäten auf.
Vaskuläre Komplikationen sind bei Kombinationstherapie von Cisplatin und anderen antineoplastischen Substanzen in Form von Angina pectoris, Myokardinfarkt, Apoplexie, arteriellen und venösen Thrombosen, thrombotischer Mikroangiopathie (hämolytisch-urämisches Syndrom) oder zerebraler Arteriitis beobachtet worden. Deshalb sollten die Patienten in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.
Ebenso liegen Berichte über das Raynaud-Phänomen vor, welches bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Bleomycin und Vinblastin, mit oder ohne Cisplatin, beobachtet wurde. Eine gleichzeitig mit Cisplatin auftretende Hypomagnesiämie könnte ev. ein zusätzlicher Risikofaktor für dieses Ereignis sein. Es ist jedoch unbekannt, ob in diesen Fällen die Ursache für das Raynaud-Phänomen die Krankheit selbst, eine zugrundeliegende vaskuläre Komplikation, eine Kombinationsbehandlung mit Bleomycin oder Vinblastin, eine Hypomagnesiämie oder eine Kombination dieser Faktoren ist.
Gastrointestinaltrakt
Bei den meisten Patienten treten in den ersten 4 h Übelkeit und Erbrechen auf, die bis 24 h andauern und in gewissen Fällen bis zu einer Woche bestehen können. Diese Nebenwirkungen lassen sich durch eine adäquate antiemetische Prophylaxe kontrollieren.
Übelkeit und Erbrechen können bei Patienten verzögert auftreten (Beginn oder Dauer 24 Stunden oder mehr nach Chemotherapie).
Über Diarrhoe ist ebenfalls berichtet worden.
Selten wurde über erhöhte Serumamylase berichtet.
Leber
Störungen bei den Indikatoren der Leberfunktion - insbesondere bei Transaminasen und Bilirubin - sind reversibel und treten selten auf. Lebernekrosen wurden in vereinzelten Fällen beschrieben.
Haut und Unterhautgewebe
Hautausschlag (Rash) und Alopezie traten selten auf.
Nieren
Wenn Cisplatin ohne genügende Wasserzufuhr und ohne forcierte Diurese verabreicht wird, ist der dosislimitierende Faktor eine Nephrotoxizität (tubuläre Schädigung), die bei 25-33% der Patienten während der zweiten Woche nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg/m² beobachtet wird. Eine Niereninsuffizienz manifestiert sich durch Erhöhung des Harnstoffstickstoffs (BUN), Erhöhung des Serumkreatinins sowie des -harnstoffs und durch eine Senkung der Kreatinin-Clearance; daher sollten diese Werte beobachtet werden. Unter Anwendung einer forcierten Diurese (100-150 ml/h, siehe «Dosierung/Anwendung») tritt bei der Mehrheit der Patienten keine manifeste Niereninsuffizienz auf. Letztere stellt eine Kontraindikation für die Fortsetzung der Therapie dar. Diese darf erst nach Normalisierung der Nierenfunktion wieder aufgenommen werden. Die Nierentoxizität wird stärker und dauert länger bei wiederholter Behandlung.
Sowohl die vorwiegend tubuläre Toxizität von Cisplatin als auch die unumgängliche forcierte Diurese bei der Verabreichung können in seltenen Fällen eine Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie sowie Hypomagnesiämie und Hypokalziämie mit Muskelkrämpfen (Tetanie) mit und ohne EKG-Veränderungen hervorrufen. Durch Verabreichung entsprechender Elektrolyte und durch das Absetzen von Cisplatin lassen sich die Serumspiegel wieder in den Normalbereich bringen.
Über ein ADH-Syndrom unter der Behandlung mit Cisplatin wurde ebenfalls berichtet.
Eine Hyperurikämie tritt bei 25-30% der Patienten auf und macht eine Behandlung mit Allopurinol notwendig. Sie tritt vor allem bei höheren Dosen als 50 mg/m² auf; die Serumspiegelwerte erreichen ihr Maximum 3-5 Tage nach Behandlungsbeginn.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applika*tionsstelle
Über Schluckauf, Unwohlsein und Asthenie wurde selten berichtet.
Bei versehentlich extravasaler Injektion von Cisplatin «Ebewe» kann es selten zu lokalen Gewebereizungen kommen wie schmerzhafte Entzündung, Erythem, Gewebezellulitis, Fibrose oder Nekrose.
Überdosierung
Eine Überdosierung bewirkt vor allem eine Knochenmarksdepression (Infektionen, Blutungen etc.) und eine Niereninsuffizienz, die von Fall zu Fall behandelt werden müssen. In der Frühphase kann eine forcierte Diurese nützlich sein. Das Hauptproblem besteht im langfristigen Verbleib der Substanz in den Geweben.
Leberversagen, Taubheit, Toxizität am Auge (Ablösung der Netzhaut), unstillbares Erbrechen bzw. Brechreiz und/oder Neuritis sowie Tod infolge von Überdosierung sind auch beobachtet worden.
Wegen der hohen Proteinbindung scheint Hämodialyse, auch innerhalb der ersten 4 Stunden nach Überdosis durchgeführt, wenig effizient zu sein.
Bei einer Überdosierung sind je nach Bedarf allgemein symptomatische und unterstützende Massnahmen indiziert.
Ein spezielles Antidot existiert nicht.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01XA01
Cisplatin (Molekulargewicht 300,1) ist eine ebene, anorganische Metallkomplexverbindung mit einem Platin-Atom im Zentrum. Um dieses Pt++-Kation liegen je 2 Chlor- und 2 Ammoniak-Liganden in cis-Position zueinander.
Der Wirkmechanismus hat Ähnlichkeiten mit demjenigen alkylierender Substanzen, indem Cisplatin Bindungen zwischen und innerhalb der DNA-Stränge bildet. Es bewirkt ebenfalls die Entstehung lateraler DNA-Ketten. Ferner hemmt Cisplatin den Einbau von DNA, RNA und Proteinvorläufern in Makromoleküle. Die Wirkung ist scheinbar unabhängig vom Zellzyklus.
Elimination
Die Ausscheidung geschieht renal, vor allem glomerulär, aber ebenfalls tubulär.
Totales Platin wird mit einer initialen Halbwertszeit (t½ a) von 25-49 min aus dem Plasma entfernt (Verteilungsphase). Die terminale Halbwertszeit (t½ b) des totalen Platins (nach der Verteilungsphase) beträgt 58-73 h. Die Halbwertszeit des an Plasmaprotein gebundenen Platins beträgt mindestens 5 Tage.
Innerhalb von 24 Stunden werden 10-40% des Platins mit dem Urin ausgeschieden, wobei während der ersten Stunde vor allem Cisplatin ausgeschieden wird. Nur 27 bis 43% von radioaktiv markiertem Cisplatin werden innert 5 Tagen nach einer Verabreichung im Urin wiedergefunden. Die biliäre und fäkale Elimination von Platin scheint unbedeutend zu sein.
Quelle: Arzneimittel Kompendium der Schweiz
5FU
Zusammensetzung
Wirkstoff: Fluorouracilum.
Hilfsstoffe: Aqua q.s. ad solutionem.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Injektions-/Infusionsloesung 50 mg/ml:
Stechampullen 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml und 5000 mg/100 ml.
Indikationen/Anwendungsmoeglichkeiten
Palliativbehandlung maligner Tumoren, vor allem des Rektums, des Kolons und der Mamma; ferner des Magens, des Pankreas, der Leber (Primaertumoren), des Uterus (vor allem Zervix), des Ovars und der Blase.
Fluorouracil Bigmar ersetzt weder chirurgische noch andere anerkannte Massnahmen und sollte erst eingesetzt werden, wenn diese nicht moeglich oder ausgeschoepft sind beziehungsweise versagt haben.
Dosierung/Anwendung
Fluorouracil Bigmar 5000 mg (100 ml Stechampulle) ist nur fuer die zentrale Zytostatikazubereitung im Spital vorgesehen und darf einem Patienten nicht unkontrolliert verabreicht werden.
Übliche Dosierung
Fluorouracil Bigmar kann als i.v. Infusion oder als i.v. Injektion verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
Die Gesamttagesdosis darf 1 g nicht ueberschreiten.
1. Initialtherapie
Infusion: 15 mg/kg oder 600 mg/m² taeglich als vierstuendige i.v. Infusion.
Die Infusionen werden taeglich wiederholt bis zum Auftreten der ersten Nebenerscheinungen (Stomatitis, Diarrhoe, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie). Dann Absetzen der Therapie.
Nach Abklingen der genannten Nebenwirkungen im Bereich des Magen-Darm-Trakts und Wiederansteigen der Leukozytenzahl auf 3000-4000/mm³ und der Thrombozyten auf 80 000 bis 100 000/mm³ wird auf eine Erhaltungstherapie uebergegangen (siehe unten).
Fluorouracil Bigmar kann ebenfalls als Infusion waehrend 24 Stunden verabreicht werden (5-7,5 mg/kg oder 200-300 mg/m² taeglich).
Injektion: 12 mg/kg oder 480 mg/m² langsam i.v. taeglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen. Falls keine Toxizitaetszeichen auftreten (Stomatitis, Diarrhoe, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie), erhaelt der Patient am 5., 7. und 9. Tag je 6 mg/kg oder 240 mg/m² i.v. - immer vorausgesetzt, dass sich inzwischen keine toxischen Erscheinungen manifestieren. Bei guter Vertraeglichkeit ist die Erhaltungstherapie einzuleiten. Anderenfalls muss bis zum Abklingen der oben genannten Nebenerscheinungen damit zugewartet werden. Bolusinjektionen sind zu vermeiden.
Als Alternative darf eine Dosis von 15 mg/kg oder 600 mg/m² einmal woechentlich als i.v. Injektion appliziert werden. Es treten meist nur geringe Nebenwirkungen auf. Sobald eine Remission eingetreten ist, kann zur Erhaltungstherapie uebergegangen werden.
2. Erhaltungstherapie
Injektion: 5-10 mg/kg oder 200-400 mg/m² i.v. einmal woechentlich.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Der erste Behandlungszyklus darf nur in einem Spital oder unter Aufsicht eines Spezialisten verabreicht werden.
Bei beeintraechtigter Knochenmarksfunktion (Leukozyten unter 4000/mm³, Thrombozyten unter 100 000/mm³), gestoerter Leberfunktion oder schwer gestoerter Nierenfunktion, schlechtem Ernaehrungszustand des Patienten, waehrend der Menstruation (maximum 30 Tage), nach einem groesserem chirurgischen Eingriff sowie nach groesserem Gewichtsverlust muss die Dosierung um einen Drittel oder um die Haelfte reduziert werden.
Bei adipoesen Patienten oder falls Ödeme, Aszites oder anderweitige Fluessigkeitsretentionen zu Gewichtszunahme gefuehrt haben, ist bei der Dosierung vom Sollgewicht oder von der Solloberflaeche auszugehen.
Kinderheilkunde: Es liegen keine Erfahrungen bei Kinder und Jugendlichen vor.
Die Verabreichung von Fluorouracil Bigmar muss sofort abgebrochen werden, sobald eines der folgenden Symptome auftritt:
- Gastrointestinale Nebenwirkungen: zum Beispiel Stomatitis, Mukositis, schwere Diarrhoe oder Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen oder Blutungen.
- Haematologische Nebenwirkungen: Leukozytenzahl unter 3000/mm³, Thrombozytenzahl unter 80 000/mm³.
- Nebenwirkungen auf das zentrale oder periphere Nervensystem, einschliesslich Ataxie oder Tremor.
- Kardiale Nebenwirkungen.
Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden, bevor die Nebenwirkungen abgeklungen sind. Im allgemeinen haengt die Entscheidung ueber die Wiederaufnahme der Therapie vom Grad der Erholung von den Nebenwirkungen und vom Zustand des einzelnen Patienten ab. Im Faellen einer schweren gastrointestinalen, kardialen oder neurologischen Toxizitaet ist im allgemeinen von einer Wiederaufnahme der Behandlung mit 5-Fluorouracil abzuraten.
Kombinationstherapie
Bei der Kombination von Fluorouracil Bigmar mit anderen Zytostatika, die ein aehnliches Nebenwirkungsprofil besitzen, oder mit einer Strahlentherapie muss die empfohlene Dosierung gewoehnlich entsprechend herabgesetzt werden.
Therapiedauer
Die Dauer der Behandlung muss entsprechend der Art und dem Verlauf der Krankheit durch einen Spezialisten bestimmt werden.
Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Medikament.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Waehrend der Initialtherapie sollte das Blutbild haeufig kontrolliert werden (alle zwei bis drei Tage); waehrend der Erhaltungstherapie genuegt eine Blutbildkontrolle vor jeder Verabreichung. Die Grenzwerte fuer die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen sind im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» angegeben.
Es besteht ein Zusammenhang zwischen einem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel und einer Zunahme der toxischen Wirkungen von 5-Fluorouracil.
Interaktionen
Medikamenteninteraktionen, die zu einer Potenzierung der Toxizitaet fuehren, wurden bei der gleichzeitigen Verabreichung von 5-FU und anderen Zytostatika (zum Beispiel Interferon alfa-2a, Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat, Cisplatin, Adriamycin oder Leucovorin) beobachtet. Nach langfristiger Anwendung von Fluorouracil in Kombination mit Mitomycin wurde ueber das Auftreten eines haemolytisch-uraemischen Syndroms berichtet.
Schwangerschaft/Stillzeit
Tierstudien haben unerwuenschte Effekte bei Feten gezeigt. Es ist nicht bekannt, ob 5-FU beim Menschen durch die Plazenta gelangt. Obwohl keine Hinweise auf eine Schaedigung beim Menschen vorliegen, ist Fluorouracil Bigmar waehrend der gesamten Schwangerschaft streng kontraindiziert.
Es ist nicht bekannt, ob 5-FU in die Muttermilch uebertritt. Frauen, die das Praeparat erhalten, sollten jedoch nicht stillen.
Wirkung auf die Fahrtuechtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Die Patienten sollten informiert werden, dass nach der Einnahme unerwartetes Unwohlsein auftreten kann, welches die Faehigkeit, Maschienen zu bedienen, beeintraechtigen kann. In diesem Fall ist Vorsicht geboten.
Unerwuenschte Wirkungen
Die folgenden Nebenerscheinungen sind bei Patienten unter 5-Fluorouracil beobachtet werden:
Gastrointestinaltrakt
Haeufig: Anorexie, Nausea, Erbrechen, Stomatitis, Mukositis, Diarrhoe.
Selten: Blutungen. Es wurden hepatozellulaere Schaeden und in aeusserst seltenen Faellen eine letale Lebernekrose beobachtet.
Haut
Haeufig: Alopezie.
Selten: Rash, Dermatitis, palmarplantares Erythem, Hyperpigmentation, Photosensibilitaet, Urtikaria. Es wurden vereinzelte Faelle von Veraenderungen der Naegel, einschliesslich Nagelverlust, beobachtet.
Herz-Kreislauf
Sehr selten: praekordiale Schmerzen, kardiale Dysrythmien, Herzinfarkt, Ischaemie und Herzversagen mit vereinzelt toedlichem Ausgang.
Zentralnervensystem
Selten: Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus, Desorientierheit, Verwirrheit, Euphorie, Optikusneuritis. Es wurden Faelle von zerebellaren, extrapyramidalen oder kortikalen Funktionsstoerungen beobachtet, die nicht immer reversibel sind. Vereinzelte Faelle einer Leukoenzephalopathie sind ebenfalls gemeldet worden.
Blutbildendes System
Am haeufigsten: Leukopenie mit Neutropenie, Anaemie, Thrombozytopenie.
Selten: haemolytische Anaemie, Agranulozytose, Panzytopenie. Aufgrund der Immunosuppression koennen bei Patienten, die mit Fluorouracil Bigmar behandelt werden, mitunter schwere Infektionen auftreten.
Augen
Selten: Traenenfluss als erstes Zeichen einer Traenenkanalstenose.
Weitere
Selten: Bronchospasmen, anaphylaktischer Schock.
Bei anaphylaktischem Schock sind die ueblichen Gegenmassnahmen zu ergreifen. Diarrhoe spricht in der Regel auf Antidiarrhoika an. Nausea und Erbrechen koennen, falls nicht unter Kontrolle, mit Antiemetika positiv beeinflusst werden.
Wird die Therapie mit Fluorouracil Bigmar unterbrochen, erfolgt innert 5-7 Tagen allmaehliche Rueckbildung des palmar-plantaren Erythems. Das palmar-plantare Syndrom laesst sich indessen auch mit der gleichzeitigen oralen Verabreichung von Pyridoxin in Dosen von 100 bis 150 mg pro Tag behandeln.
Überdosierung
Die hauptsaechlich auftretenden Symptome bei Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis, Blutungen, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie. Geeignete Gegenmassnahmen sind Therapieabbruch oder Dosisreduktion und je nach Symptomen Blut-, Leukozyten- oder Thrombozytentransfusionen sowie antiinfektioese Therapie.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01BC02
5-Fluorouracil (5-FU) hemmt die Zellteilung durch Blockierung der DNS-Synthese (Enzymhemmung) und durch Bildung von fehlerhaft strukturierter RNS (Einbeziehung von Fluorouracil). Beim Tier wurde eine deutliche Hemmwirkung auf das Wachstum einer Reihe von transplantablen Tumoren nachgewiesen. Klinisch lassen sich bei einzelnen Tumorarten temporaere und meist partielle Remissionen erzielen, welche mit subjektiver Erleichterung und Schmerzlinderung eingergehen koennen
Metabolismus
5-FU wird hauptsaechlich in der Leber metabolisiert zum inaktiven Produkt, unter anderem, Kohlendioxid, Harnstoff, und a-fluoro-b-alanine.
Bei einem beteiligtem Metabolismus von Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist eine genetische Polymorphie bekannt.
Elimination
Weniger als 15% einer Dosis werden waehrend 6 Stunden, 90% davon in der ersten Stunde, unveraendert mit dem Urin ausgeschieden. 60-90% des radioaktiv markierten 5-FU werden mit dem ausgeatmeten CO2 ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertzeit von 5-FU betraegt 5-20 Minuten und ist dosisabhaengig.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Obwohl ein relativ geringer Anteil (15%) von 5-FU ueber die Nieren ausgeschieden wird, ist wegen der Beeintraechtigung der Knochenmarksfunktion bei Azotaemie (infolge Niereninsuffizienz) eine Dosisanpassung entsprechend dem Ausmass des Nierenversagens und der individuellen Patientenreaktion angezeigt. Da 5-FU hauptsaechlich in der Leber metabolisiert wird, sollte bei Beeintraechtigung der Leberfunktion eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
Quelle: Arzneimittel Kompendium der Schweiz
Gemzar® 1000 mg
Gemzar® 200 mg
Gemcitabin-HCl
Gemcitabin
Zusammensetzung
-200 mg: 1 Durchstechfl. m. 440,5mg Trockensubst. enth.: Gemcitabin-HCl 228mg (entspr. 200mg Gemcitabin, INN). Weit. Bestandteile: Mannitol, Natriumacetat, Salzsäurelsg., Natriumhydroxidlsg..
-1000 mg: 1 Durchstechfl. m. 2202,5mg Trockensubst. enth.: Gemcitabin-HCl 1140mg (entspr. 1000mg Gemcitabin, INN). Weit. Bestandteile: Mannitol, Natriumacetat, Salzsäurelsg., Natriumhydroxidlsg..
Anwendung
Fortgeschritt. Adeno- od. Cystadenokarzinom des exokrinen Pankreas b. Pat. m. gutem Allgemeinzust. u. ausreich. Knochenmarksreserve.
Gegenanzeigen
Nieren- u. Leberfunktionsstör. Kdr. (Erfahrung). Eine gleichz. Anw. v. Gemcitabin u. Strahlentherapie wird zum jetzigen Zeitpunkt nicht empf., da Angaben zu einer sicheren Dos. nicht bekannt sind.
Schangerschaft / Stillzeit
Kontraindiziert. Abstillen erforderl.
Nebenwirkungen
Knochenmarkssuppression (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie); ggf. Dosisanpass. erforderl., Thrombozythämie wurde ebenfalls berichtet. Übelk., Erbrechen, Leberenzymerhöh., Proteinurie, Hämaturie, Erhöh. v. Serumkreat. od. Blutharnstoffstickstoff. Einige Fälle v. Nierenversagen unklarer Ursache wurden berichtet, in Einzelf. ein hämolytisch-urämisches Syndr. Allergie (Hautrötung, Abschuppung, Blasenbildung, Ulzeration); Bronchospasmen, Atemnot, Anaphylaxie, grippeähnl. Sympt. (Fieber, Kopfschm., Rückenschm., Schüttelfrost, Muskelschm., Schwächezust., Appetitlosigk.), Husten, Schnupfen, Unwohlsein, Schwitzen, Schlaflosigk., Ödeme, (periphere-, Gesichtsödem, Lungenödem), Haarausfall, Müdigk., Depression, Parästhesie, Geschmacksveränd., Hypotonie. In klin. Studien wenige Fälle v. Herzinfarkt, Herzversagen, Arrhythmie m. unklarem Kausalzusammenh. Interstitielle Pneumonitis (m. Lungeninfiltraten).
Hinweise
Reaktionsvermögen kann beeinträchtigt werden! S. auch Hinw. am Anfang des Präparateteils. Vor jeder Dos. Überwach. d. Thrombozyten-, Leukozyten- u. Granulozytenzahl. Regelm. Kontr. d. Leber- u. Nierenfunkt. Längere Inf.- zeiten als die empf. u. erhöhte Inf.-frequenzen erhöhen die Toxizität. Paravenöse od. intraarterielle Appl. vermeiden.
Dosierung
Normaldos. 1000mg/m2 als 30minütige Inf. 1x wöchentl. i.d.R. bis zu 7 Wo. lang, dann eine therapiefreie Wo. Im anschl. Behandlungszyklus 1x wöchentl. über 3 Wo., dann 1 therapiefreie Wo. Dosisreduktion in Abhängigk. v. d. Verträglichk.
Quelle: Arzneimittel Kompendium der Schweiz
Cisplatin
Zusammensetzung
Wirkstoff: Cisplatin.
Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Infusionskonzentrat.
Stechampullen 10 mg/20 ml, 25 mg/50 ml, 50 mg/100 ml, 100 mg/100 ml.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Einzeln oder in Kombination zur Behandlung von Hodenkarzinom, Ovarialkarzinom, Blasenkarzinom und Platten*epithelkarzinom im ORL-Bereich.
Cisplatin ist sowohl einzeln als auch in Kombination bei einer ganzen Reihe von Tumoren palliativ wirksam, unter anderem bei Bronchialkarzinomen, beim Zervixkarzinom, beim Prostatakarzinom, bei Lymphomen, Sarkomen und Melanomen.
Dosierung/Anwendung
Der Einsatz dieses Arzneimittels ist prinzipiell Ärzten und Pflegepersonal vorbehalten, die Erfahrung mit antineoplastischer Chemotherapie besitzen.
Übliche Dosierung
Die häufigste Dosis in der Monotherapie beträgt 50-100 mg/m² Körperoberfläche als Einmalgabe oder je 15-20 mg/m²/Tag an 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Nach jedem Behandlungszyklus ist ein Unterbruch von 4 Wochen unbedingt erforderlich.
In der Literatur sind abweichende Behandlungsschemen beschrieben worden. Es empfiehlt sich, die neuesten Publikationen zu konsultieren.
Die Verabreichung erfolgt ausschliesslich durch intravenöse Infusion nach vorheriger Verdünnung der Cisplatin «Ebewe»-Lösung (siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung»). Die Extravasation kann schmerzhafte Entzündungen oder Nekrosen hervorrufen. Um die Einstichstelle herum können gelegentlich Schmerzen oder ein Erythem auftreten. Aus Sicherheitsgründen ist eine unverdünnte Infusion zu vermeiden.
Hydratation, Diurese
Vor, während und bis zu einem halben Tag nach der Behandlung müssen beim Patienten die Wasserzufuhr und die Diurese hoch sein. Es empfiehlt sich, die Ausscheidung auf 100-150 ml/h einzustellen. Dazu werden als Vorhydratation 2 Liter einer geeigneten Infusionslösung verabreicht, nach der Cisplatin-Behandlung wird wieder dieselbe Menge der Infusionslösung verabreicht. Falls notwendig kann gegebenenfalls Mannitol verabreicht werden. Ebenso ist ein Verlust von Kalium und Magnesium zu kompensieren oder zu verhindern. Cisplatin darf niemals ohne angemessene Diurese verabreicht werden, ferner auch nicht in Lösungen ohne genügend Natriumchlorid (mindestens 0,3% NaCl, wegen Instabilität und Nephrotoxizität des Komplexes).
Prävention von Erbrechen
Vor der Behandlung sind Vorbeugungsmassnahmen gegen Erbrechen, das oft intensiv auftritt, zu treffen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten: Bei älteren Patienten liegen keine Erfahrungen vor.
Kinder und Jugendliche: Bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Erfahrungen vor.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Cisplatin oder anderen Platin-Derivaten, eingeschränkte Nierenfunktion (bestehend oder früher diagnostiziert), Exsikkose, schwere Störungen des Gehörs, schwere Leberfunktionsstörungen, Schwangerschaft, Stillzeit.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Bei reduzierten Knochenmarks-Reserven, bei peripheren Neuropathien und bei Stauungs-Herzinsuffizienz wird eine vorsichtige Behandlung empfohlen.
Es ist unerlässlich, vor und während der Behandlung - ganz besonders auch vor jedem Behandlungszyklus - Nierenfunktion, Serumkreatinin, Harnstoffstickstoffwerte, Kreatinin-Clearance, Magnesium-, Natrium-, Kalium- und Calciumspiegel, das Blutbild, das Gehör und die Leberfunktion zu prüfen. Neurologische Kontrollen sind regelmässig vorzunehmen. Falls das Serum-Kreatinin an der Grenze des Normalbereiches liegt, wie auch bei älteren Patienten, ist die Kreatinin-Clearance regelmässig zu überprüfen. Im Verlaufe der Therapie ist das Blutbild jede Woche erneut zu untersuchen. Ein weiterer Behandlungszyklus kann nur in Frage kommen, wenn sämtliche Werte im Normalbereich liegen.
Bei Auftreten von Nieren-, schweren Leber- und schweren Hörstörungen ist die Behandlung abzubrechen (siehe «Kontraindikationen»).
Bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Erfahrungen vor. Aus Einzelberichten ist bekannt, dass bei Kindern die Ototoxizität ausgeprägter ist als bei Erwachsenen.
Interaktionen
Die Kombination mit anderen myelotoxischen Substanzen verstärkt die Myelotoxizität.
Die manchmal auf die Therapie folgende Einschränkung der Nierenfunktion kann die Kinetik anderer durch die Niere ausgeschiedener Substanzen beeinflussen und dadurch deren Wirksamkeit und Toxizität verändern. Die durch Cisplatin bedingten tubulären Schädigungen beschleunigen die Ausscheidung gewisser anderer Substanzen.
Patienten, die Cisplatin erhalten, müssen nephrotoxische und ototoxische Arzneimittel - insbesondere Aminoglykoside, Cefalotin und Penicillamin - meiden.
Chelierende Substanzen, wie z.B. Penicillamin, dürfen während der Therapie mit Cisplatin nicht eingesetzt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikonvulsiva kann deren Plasmaspiegel in einen subtherapeutischen Bereich absinken. Deren Dosis muss daher eventuell angepasst werden.
Ein Raynaud-Phänomen kann in einer Kombinationstherapie mit Bleomycin oder Vinblastin auftreten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft: Es gibt Hinweise auf foetale Risiken bei Tieren (teratogen und foetotoxisch). Hierauf weisen ebenfalls Erfahrungen bei Menschen. Cisplatin ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten im geschlechtsreifen Alter sollen, falls eine Behandlung notwendig ist, während und bis zu 3 Monate nach einer Behandlung mit Cisplatin eine zuverlässige antikonzeptionelle Methode anwenden. Patienten und Patientinnen sind über die notwendigen Verhütungsmassnahmen zu instruieren.
Stillzeit: Es wurde beschrieben, dass Cisplatin in die Muttermilch übertritt. Während einer Behandlung mit Cisplatin darf deshalb nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es liegen keine Daten aus Studien über die Wirkung von Cisplatin auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen vor. Seit der Markteinführung deutet jedoch nichts darauf hin, dass Cisplatin die kognitiven Funktionen negativ beeinflusst. Aufgrund der gastrointestinalen Nebenwirkungen ist aber vom Führen eines Fahrzeuges und vom Bedienen von Maschinen direkt nach einer Cisplatin-Infusion abzuraten.
Unerwünschte Wirkungen
Die meisten Nebenwirkungen sind dosisabhängig, sowohl bezüglich der Höhe der Einzeldosis als auch der kumulierten Gesamtdosis bei Mehrfachverabreichung.
Neoplasien
Selten wurde beim Menschen die Entwicklung einer akuten Leukämie beobachtet, die mit der Anwendung von Cisplatin in Verbindung gebracht wurde. In diesen Berichten wurde Cisplatin im Allgemeinen in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die ebenfalls Leukämie hervorrufen können, verabreicht.
Blut und lymphatisches System
Myelosuppression (Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie) ist üblicherweise reversibel und tritt bei 25-30% der Patienten auf. Bei den Leukozyten wird der Nadir innerhalb von 2 Wochen, bei den Thrombozyten innerhalb von 3 Wochen nach der Behandlung erreicht. Eine Leuko- und Thrombozytopenie und Anämie (Hämoglobinabfall um 2 g/dl und mehr) tritt bei höherer Dosierung verstärkt auf. Bei hochdosierter Verabreichung ist eine starke Knochenmarkdepression festzustellen. Cisplatin sensibilisiert rote Blutkörperchen, was manchmal zu einer direkten Coombs-positiven hämolytischen Anämie führen kann. Eine hämolytische Reaktion soll bei allen Patienten, die einen unerklärlichen Abfall des Hämoglobins aufweisen, in Betracht gezogen werden. Der hämolytische Vorgang ist bei Therapieabbruch reversibel.
Immunsystem
Die wiederholte Verabreichung von Cisplatin bewirkt eine Immunsuppression.
Während der Therapie kann eine anaphylaktische Reaktion mit Tachykardie, Blutdruckabfall, Dyspnoe, Gesichtsoedem, pfeifendem Atem etc. innerhalb weniger Minuten nach der Verabreichung auftreten. Diese Reaktionen lassen sich mit adrenergen Substanzen, gegebenenfalls auch mit Kortikoiden und Antihistaminika, bekämpfen.
Nervensystem
Periphere Neuropathien mit Parästhesien, Muskelschwäche, Kribbeln, Muskelkrämpfen und Verlust der Tastempfindung sind dosislimitierende Toxizitäts-Effekte von Cisplatin. Sie treten am häufigsten nach längerer Behandlung (4-7 Monate) mit kumulativer Dosis von 300-600 mg/m² auf, können jedoch auch nach einmaliger Verabreichung auftreten. Die Neurotoxizität kann auch noch mehrere Wochen nach der letzten Dosis auftreten und auch nach Absetzen der Behandlung fortschreiten. Das Lhermitte-Zeichen (Nackenbeugezeichen) wird häufig beobachtet, eine Myelopathie im Wirbelsäulenbereich und eine autonome Neuropathie wurden beobachtet. Die Behandlung sollte bei ersten Anzeichen von Neurotoxizität abgesetzt werden. Vorläufigen Hinweisen zufolge kann bei wenigen Patienten eine periphere Neuropathie irreversibel sein.
Plötzlich auftretende Muskelkrämpfe von kurzer Dauer sind bei Patienten aufgetreten, die eine hohe kumulative Dosis von Cisplatin erhielten und die bereits eine periphere Neuropathie hatten.
Schwere Neuropathien sind bei Patienten aufgetreten, die Cisplatin in höherer Dosierung oder häufiger als empfohlen erhalten haben. Diese können irreversibel sein und sich als Parästhesien im Bein- und Handbereich, im Fehlen von Reflexen und Verlust der Propriorezeptoren und Wahrnehmung von Vibrationen äussern. Über einen Verlust der motorischen Funktion wurde ebenfalls berichtet.
Vereinzelt wurde über Verlust des Geschmackssinns und über epileptische Krampfanfälle berichtet.
In vereinzelten Fällen wurden komatöse Zustände bei unveränderten Blutelektrolyten gemeldet, ebenso einzelne Fälle von kortikaler Blindheit. Diese Erscheinungen waren reversibel.
Auge
Bei häufigerer Anwendung, bzw. bei Dosen >200 mg/m² wurde verschwommenes Sehen und veränderte Farb-Wahrnehmung (23%) beobachtet.
In seltenen Fällen wurden Entzündungen der Sehnerven mit Sehstörungen und Papillenoedem beobachtet, die nach sofortigem Absetzen der Therapie reversibel waren. Farb-Wahrnehmungsstörungen können bis mehr als ein Jahr persistieren.
Gehör und Gleichgewichtsorgan
Tinnitus stellt ein frühes Zeichen von Ototoxizität dar und ist zum Teil reversibel. Ein Hörverlust für Frequenzen von 4000-8000 Hz tritt bei 17% der Patienten auf, gelegentlich tritt auch Taubheit auf. Ein Hörverlust kann ein- oder zweiseitig sein, bei wiederholten Anwendungen verstärkt er sich und tritt häufiger auf. Die Ototoxizität kann bereits nach erstmaliger Gabe auftreten. Sie wird verstärkt durch vorherige oder gleichzeitige Bestrahlung des Schädels und dürfte mit der Höhe der maximalen Serumspiegel korrelieren. Vestibuläre Toxizität wurde ebenfalls beobachtet (Schwindel).
Kardiovaskuläres System
In seltenen Fällen wurden Herzrhythmusstörungen und Herzversagen beobachtet. Eine vorbestehende Stauungs-Herzinsuffizienz kann durch die bei der Therapie mit Cisplatin auftretende Überlast und Verschiebung der Blutelektrolyte verschlimmert werden. Sie kann deshalb eine Kontraindikation für die Behandlung darstellen.
Selten traten myokardiale Abnormalitäten auf.
Vaskuläre Komplikationen sind bei Kombinationstherapie von Cisplatin und anderen antineoplastischen Substanzen in Form von Angina pectoris, Myokardinfarkt, Apoplexie, arteriellen und venösen Thrombosen, thrombotischer Mikroangiopathie (hämolytisch-urämisches Syndrom) oder zerebraler Arteriitis beobachtet worden. Deshalb sollten die Patienten in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.
Ebenso liegen Berichte über das Raynaud-Phänomen vor, welches bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Bleomycin und Vinblastin, mit oder ohne Cisplatin, beobachtet wurde. Eine gleichzeitig mit Cisplatin auftretende Hypomagnesiämie könnte ev. ein zusätzlicher Risikofaktor für dieses Ereignis sein. Es ist jedoch unbekannt, ob in diesen Fällen die Ursache für das Raynaud-Phänomen die Krankheit selbst, eine zugrundeliegende vaskuläre Komplikation, eine Kombinationsbehandlung mit Bleomycin oder Vinblastin, eine Hypomagnesiämie oder eine Kombination dieser Faktoren ist.
Gastrointestinaltrakt
Bei den meisten Patienten treten in den ersten 4 h Übelkeit und Erbrechen auf, die bis 24 h andauern und in gewissen Fällen bis zu einer Woche bestehen können. Diese Nebenwirkungen lassen sich durch eine adäquate antiemetische Prophylaxe kontrollieren.
Übelkeit und Erbrechen können bei Patienten verzögert auftreten (Beginn oder Dauer 24 Stunden oder mehr nach Chemotherapie).
Über Diarrhoe ist ebenfalls berichtet worden.
Selten wurde über erhöhte Serumamylase berichtet.
Leber
Störungen bei den Indikatoren der Leberfunktion - insbesondere bei Transaminasen und Bilirubin - sind reversibel und treten selten auf. Lebernekrosen wurden in vereinzelten Fällen beschrieben.
Haut und Unterhautgewebe
Hautausschlag (Rash) und Alopezie traten selten auf.
Nieren
Wenn Cisplatin ohne genügende Wasserzufuhr und ohne forcierte Diurese verabreicht wird, ist der dosislimitierende Faktor eine Nephrotoxizität (tubuläre Schädigung), die bei 25-33% der Patienten während der zweiten Woche nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg/m² beobachtet wird. Eine Niereninsuffizienz manifestiert sich durch Erhöhung des Harnstoffstickstoffs (BUN), Erhöhung des Serumkreatinins sowie des -harnstoffs und durch eine Senkung der Kreatinin-Clearance; daher sollten diese Werte beobachtet werden. Unter Anwendung einer forcierten Diurese (100-150 ml/h, siehe «Dosierung/Anwendung») tritt bei der Mehrheit der Patienten keine manifeste Niereninsuffizienz auf. Letztere stellt eine Kontraindikation für die Fortsetzung der Therapie dar. Diese darf erst nach Normalisierung der Nierenfunktion wieder aufgenommen werden. Die Nierentoxizität wird stärker und dauert länger bei wiederholter Behandlung.
Sowohl die vorwiegend tubuläre Toxizität von Cisplatin als auch die unumgängliche forcierte Diurese bei der Verabreichung können in seltenen Fällen eine Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie sowie Hypomagnesiämie und Hypokalziämie mit Muskelkrämpfen (Tetanie) mit und ohne EKG-Veränderungen hervorrufen. Durch Verabreichung entsprechender Elektrolyte und durch das Absetzen von Cisplatin lassen sich die Serumspiegel wieder in den Normalbereich bringen.
Über ein ADH-Syndrom unter der Behandlung mit Cisplatin wurde ebenfalls berichtet.
Eine Hyperurikämie tritt bei 25-30% der Patienten auf und macht eine Behandlung mit Allopurinol notwendig. Sie tritt vor allem bei höheren Dosen als 50 mg/m² auf; die Serumspiegelwerte erreichen ihr Maximum 3-5 Tage nach Behandlungsbeginn.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applika*tionsstelle
Über Schluckauf, Unwohlsein und Asthenie wurde selten berichtet.
Bei versehentlich extravasaler Injektion von Cisplatin «Ebewe» kann es selten zu lokalen Gewebereizungen kommen wie schmerzhafte Entzündung, Erythem, Gewebezellulitis, Fibrose oder Nekrose.
Überdosierung
Eine Überdosierung bewirkt vor allem eine Knochenmarksdepression (Infektionen, Blutungen etc.) und eine Niereninsuffizienz, die von Fall zu Fall behandelt werden müssen. In der Frühphase kann eine forcierte Diurese nützlich sein. Das Hauptproblem besteht im langfristigen Verbleib der Substanz in den Geweben.
Leberversagen, Taubheit, Toxizität am Auge (Ablösung der Netzhaut), unstillbares Erbrechen bzw. Brechreiz und/oder Neuritis sowie Tod infolge von Überdosierung sind auch beobachtet worden.
Wegen der hohen Proteinbindung scheint Hämodialyse, auch innerhalb der ersten 4 Stunden nach Überdosis durchgeführt, wenig effizient zu sein.
Bei einer Überdosierung sind je nach Bedarf allgemein symptomatische und unterstützende Massnahmen indiziert.
Ein spezielles Antidot existiert nicht.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01XA01
Cisplatin (Molekulargewicht 300,1) ist eine ebene, anorganische Metallkomplexverbindung mit einem Platin-Atom im Zentrum. Um dieses Pt++-Kation liegen je 2 Chlor- und 2 Ammoniak-Liganden in cis-Position zueinander.
Der Wirkmechanismus hat Ähnlichkeiten mit demjenigen alkylierender Substanzen, indem Cisplatin Bindungen zwischen und innerhalb der DNA-Stränge bildet. Es bewirkt ebenfalls die Entstehung lateraler DNA-Ketten. Ferner hemmt Cisplatin den Einbau von DNA, RNA und Proteinvorläufern in Makromoleküle. Die Wirkung ist scheinbar unabhängig vom Zellzyklus.
Elimination
Die Ausscheidung geschieht renal, vor allem glomerulär, aber ebenfalls tubulär.
Totales Platin wird mit einer initialen Halbwertszeit (t½ a) von 25-49 min aus dem Plasma entfernt (Verteilungsphase). Die terminale Halbwertszeit (t½ b) des totalen Platins (nach der Verteilungsphase) beträgt 58-73 h. Die Halbwertszeit des an Plasmaprotein gebundenen Platins beträgt mindestens 5 Tage.
Innerhalb von 24 Stunden werden 10-40% des Platins mit dem Urin ausgeschieden, wobei während der ersten Stunde vor allem Cisplatin ausgeschieden wird. Nur 27 bis 43% von radioaktiv markiertem Cisplatin werden innert 5 Tagen nach einer Verabreichung im Urin wiedergefunden. Die biliäre und fäkale Elimination von Platin scheint unbedeutend zu sein.
Quelle: Arzneimittel Kompendium der Schweiz
5FU
Zusammensetzung
Wirkstoff: Fluorouracilum.
Hilfsstoffe: Aqua q.s. ad solutionem.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Injektions-/Infusionsloesung 50 mg/ml:
Stechampullen 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml und 5000 mg/100 ml.
Indikationen/Anwendungsmoeglichkeiten
Palliativbehandlung maligner Tumoren, vor allem des Rektums, des Kolons und der Mamma; ferner des Magens, des Pankreas, der Leber (Primaertumoren), des Uterus (vor allem Zervix), des Ovars und der Blase.
Fluorouracil Bigmar ersetzt weder chirurgische noch andere anerkannte Massnahmen und sollte erst eingesetzt werden, wenn diese nicht moeglich oder ausgeschoepft sind beziehungsweise versagt haben.
Dosierung/Anwendung
Fluorouracil Bigmar 5000 mg (100 ml Stechampulle) ist nur fuer die zentrale Zytostatikazubereitung im Spital vorgesehen und darf einem Patienten nicht unkontrolliert verabreicht werden.
Übliche Dosierung
Fluorouracil Bigmar kann als i.v. Infusion oder als i.v. Injektion verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
Die Gesamttagesdosis darf 1 g nicht ueberschreiten.
1. Initialtherapie
Infusion: 15 mg/kg oder 600 mg/m² taeglich als vierstuendige i.v. Infusion.
Die Infusionen werden taeglich wiederholt bis zum Auftreten der ersten Nebenerscheinungen (Stomatitis, Diarrhoe, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie). Dann Absetzen der Therapie.
Nach Abklingen der genannten Nebenwirkungen im Bereich des Magen-Darm-Trakts und Wiederansteigen der Leukozytenzahl auf 3000-4000/mm³ und der Thrombozyten auf 80 000 bis 100 000/mm³ wird auf eine Erhaltungstherapie uebergegangen (siehe unten).
Fluorouracil Bigmar kann ebenfalls als Infusion waehrend 24 Stunden verabreicht werden (5-7,5 mg/kg oder 200-300 mg/m² taeglich).
Injektion: 12 mg/kg oder 480 mg/m² langsam i.v. taeglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen. Falls keine Toxizitaetszeichen auftreten (Stomatitis, Diarrhoe, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie), erhaelt der Patient am 5., 7. und 9. Tag je 6 mg/kg oder 240 mg/m² i.v. - immer vorausgesetzt, dass sich inzwischen keine toxischen Erscheinungen manifestieren. Bei guter Vertraeglichkeit ist die Erhaltungstherapie einzuleiten. Anderenfalls muss bis zum Abklingen der oben genannten Nebenerscheinungen damit zugewartet werden. Bolusinjektionen sind zu vermeiden.
Als Alternative darf eine Dosis von 15 mg/kg oder 600 mg/m² einmal woechentlich als i.v. Injektion appliziert werden. Es treten meist nur geringe Nebenwirkungen auf. Sobald eine Remission eingetreten ist, kann zur Erhaltungstherapie uebergegangen werden.
2. Erhaltungstherapie
Injektion: 5-10 mg/kg oder 200-400 mg/m² i.v. einmal woechentlich.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Der erste Behandlungszyklus darf nur in einem Spital oder unter Aufsicht eines Spezialisten verabreicht werden.
Bei beeintraechtigter Knochenmarksfunktion (Leukozyten unter 4000/mm³, Thrombozyten unter 100 000/mm³), gestoerter Leberfunktion oder schwer gestoerter Nierenfunktion, schlechtem Ernaehrungszustand des Patienten, waehrend der Menstruation (maximum 30 Tage), nach einem groesserem chirurgischen Eingriff sowie nach groesserem Gewichtsverlust muss die Dosierung um einen Drittel oder um die Haelfte reduziert werden.
Bei adipoesen Patienten oder falls Ödeme, Aszites oder anderweitige Fluessigkeitsretentionen zu Gewichtszunahme gefuehrt haben, ist bei der Dosierung vom Sollgewicht oder von der Solloberflaeche auszugehen.
Kinderheilkunde: Es liegen keine Erfahrungen bei Kinder und Jugendlichen vor.
Die Verabreichung von Fluorouracil Bigmar muss sofort abgebrochen werden, sobald eines der folgenden Symptome auftritt:
- Gastrointestinale Nebenwirkungen: zum Beispiel Stomatitis, Mukositis, schwere Diarrhoe oder Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen oder Blutungen.
- Haematologische Nebenwirkungen: Leukozytenzahl unter 3000/mm³, Thrombozytenzahl unter 80 000/mm³.
- Nebenwirkungen auf das zentrale oder periphere Nervensystem, einschliesslich Ataxie oder Tremor.
- Kardiale Nebenwirkungen.
Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden, bevor die Nebenwirkungen abgeklungen sind. Im allgemeinen haengt die Entscheidung ueber die Wiederaufnahme der Therapie vom Grad der Erholung von den Nebenwirkungen und vom Zustand des einzelnen Patienten ab. Im Faellen einer schweren gastrointestinalen, kardialen oder neurologischen Toxizitaet ist im allgemeinen von einer Wiederaufnahme der Behandlung mit 5-Fluorouracil abzuraten.
Kombinationstherapie
Bei der Kombination von Fluorouracil Bigmar mit anderen Zytostatika, die ein aehnliches Nebenwirkungsprofil besitzen, oder mit einer Strahlentherapie muss die empfohlene Dosierung gewoehnlich entsprechend herabgesetzt werden.
Therapiedauer
Die Dauer der Behandlung muss entsprechend der Art und dem Verlauf der Krankheit durch einen Spezialisten bestimmt werden.
Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Medikament.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Waehrend der Initialtherapie sollte das Blutbild haeufig kontrolliert werden (alle zwei bis drei Tage); waehrend der Erhaltungstherapie genuegt eine Blutbildkontrolle vor jeder Verabreichung. Die Grenzwerte fuer die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen sind im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» angegeben.
Es besteht ein Zusammenhang zwischen einem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel und einer Zunahme der toxischen Wirkungen von 5-Fluorouracil.
Interaktionen
Medikamenteninteraktionen, die zu einer Potenzierung der Toxizitaet fuehren, wurden bei der gleichzeitigen Verabreichung von 5-FU und anderen Zytostatika (zum Beispiel Interferon alfa-2a, Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat, Cisplatin, Adriamycin oder Leucovorin) beobachtet. Nach langfristiger Anwendung von Fluorouracil in Kombination mit Mitomycin wurde ueber das Auftreten eines haemolytisch-uraemischen Syndroms berichtet.
Schwangerschaft/Stillzeit
Tierstudien haben unerwuenschte Effekte bei Feten gezeigt. Es ist nicht bekannt, ob 5-FU beim Menschen durch die Plazenta gelangt. Obwohl keine Hinweise auf eine Schaedigung beim Menschen vorliegen, ist Fluorouracil Bigmar waehrend der gesamten Schwangerschaft streng kontraindiziert.
Es ist nicht bekannt, ob 5-FU in die Muttermilch uebertritt. Frauen, die das Praeparat erhalten, sollten jedoch nicht stillen.
Wirkung auf die Fahrtuechtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Die Patienten sollten informiert werden, dass nach der Einnahme unerwartetes Unwohlsein auftreten kann, welches die Faehigkeit, Maschienen zu bedienen, beeintraechtigen kann. In diesem Fall ist Vorsicht geboten.
Unerwuenschte Wirkungen
Die folgenden Nebenerscheinungen sind bei Patienten unter 5-Fluorouracil beobachtet werden:
Gastrointestinaltrakt
Haeufig: Anorexie, Nausea, Erbrechen, Stomatitis, Mukositis, Diarrhoe.
Selten: Blutungen. Es wurden hepatozellulaere Schaeden und in aeusserst seltenen Faellen eine letale Lebernekrose beobachtet.
Haut
Haeufig: Alopezie.
Selten: Rash, Dermatitis, palmarplantares Erythem, Hyperpigmentation, Photosensibilitaet, Urtikaria. Es wurden vereinzelte Faelle von Veraenderungen der Naegel, einschliesslich Nagelverlust, beobachtet.
Herz-Kreislauf
Sehr selten: praekordiale Schmerzen, kardiale Dysrythmien, Herzinfarkt, Ischaemie und Herzversagen mit vereinzelt toedlichem Ausgang.
Zentralnervensystem
Selten: Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus, Desorientierheit, Verwirrheit, Euphorie, Optikusneuritis. Es wurden Faelle von zerebellaren, extrapyramidalen oder kortikalen Funktionsstoerungen beobachtet, die nicht immer reversibel sind. Vereinzelte Faelle einer Leukoenzephalopathie sind ebenfalls gemeldet worden.
Blutbildendes System
Am haeufigsten: Leukopenie mit Neutropenie, Anaemie, Thrombozytopenie.
Selten: haemolytische Anaemie, Agranulozytose, Panzytopenie. Aufgrund der Immunosuppression koennen bei Patienten, die mit Fluorouracil Bigmar behandelt werden, mitunter schwere Infektionen auftreten.
Augen
Selten: Traenenfluss als erstes Zeichen einer Traenenkanalstenose.
Weitere
Selten: Bronchospasmen, anaphylaktischer Schock.
Bei anaphylaktischem Schock sind die ueblichen Gegenmassnahmen zu ergreifen. Diarrhoe spricht in der Regel auf Antidiarrhoika an. Nausea und Erbrechen koennen, falls nicht unter Kontrolle, mit Antiemetika positiv beeinflusst werden.
Wird die Therapie mit Fluorouracil Bigmar unterbrochen, erfolgt innert 5-7 Tagen allmaehliche Rueckbildung des palmar-plantaren Erythems. Das palmar-plantare Syndrom laesst sich indessen auch mit der gleichzeitigen oralen Verabreichung von Pyridoxin in Dosen von 100 bis 150 mg pro Tag behandeln.
Überdosierung
Die hauptsaechlich auftretenden Symptome bei Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis, Blutungen, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie. Geeignete Gegenmassnahmen sind Therapieabbruch oder Dosisreduktion und je nach Symptomen Blut-, Leukozyten- oder Thrombozytentransfusionen sowie antiinfektioese Therapie.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01BC02
5-Fluorouracil (5-FU) hemmt die Zellteilung durch Blockierung der DNS-Synthese (Enzymhemmung) und durch Bildung von fehlerhaft strukturierter RNS (Einbeziehung von Fluorouracil). Beim Tier wurde eine deutliche Hemmwirkung auf das Wachstum einer Reihe von transplantablen Tumoren nachgewiesen. Klinisch lassen sich bei einzelnen Tumorarten temporaere und meist partielle Remissionen erzielen, welche mit subjektiver Erleichterung und Schmerzlinderung eingergehen koennen
Metabolismus
5-FU wird hauptsaechlich in der Leber metabolisiert zum inaktiven Produkt, unter anderem, Kohlendioxid, Harnstoff, und a-fluoro-b-alanine.
Bei einem beteiligtem Metabolismus von Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist eine genetische Polymorphie bekannt.
Elimination
Weniger als 15% einer Dosis werden waehrend 6 Stunden, 90% davon in der ersten Stunde, unveraendert mit dem Urin ausgeschieden. 60-90% des radioaktiv markierten 5-FU werden mit dem ausgeatmeten CO2 ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertzeit von 5-FU betraegt 5-20 Minuten und ist dosisabhaengig.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Obwohl ein relativ geringer Anteil (15%) von 5-FU ueber die Nieren ausgeschieden wird, ist wegen der Beeintraechtigung der Knochenmarksfunktion bei Azotaemie (infolge Niereninsuffizienz) eine Dosisanpassung entsprechend dem Ausmass des Nierenversagens und der individuellen Patientenreaktion angezeigt. Da 5-FU hauptsaechlich in der Leber metabolisiert wird, sollte bei Beeintraechtigung der Leberfunktion eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
Quelle: Arzneimittel Kompendium der Schweiz