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Alt 26.03.2005, 22:11
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Standard Zur Aufklärung !?

KARZINOME DES EXOKRINEN PANKREAS

(ICD-O C25.0-2,8)


1. ÄTIOLOGIE UND EPIDEMIOLOGIE

Die Inzidenz des Pankreaskarzinoms ist in den letzten Jahren steigend und stellt das fünft- bzw. sechsthäufigste Malignom bei Männern bzw. Frauen dar. In den USA rechnet man mit jährlich 10 Neuerkrankungen je 100 000 Einwohner, für Europa können ähnliche Zahlen angenommen werden. In der Bundesrepublik Deutschland beträgt die Inzidenzrate für Männer 8,1 und für Frauen 5,4 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner (1994). Der Altersgipfel liegt in der 7. und 8. Dekade, wobei 2/3 aller Patienten älter als 60 Jahre sind.

Die Ätiologie des Pankreaskarzinoms ist letztendlich ungeklärt. Bestimmte Risikofaktoren disponieren überdurchschnittlich häufig zur Erkrankung. Als sicherer Risikofaktor gilt das Zigarrettenrauchen. Weiterhin wird eine fett- oder/und fleischreiche Ernährung als prädisponierender Faktor angesehen. Koffein- bzw. Kaffeegenuß haben dagegen keinen nachweisbaren Effekt. Patienten nach Magenresektion, mit Diabetes mellitus oder chronischer Pankreatitis weisen ein erhöhtes Risiko der Karzinomentwicklung auf. Allerdings ist weder der kausale noch der zeitliche Zusammenhang dieser Beobachtung geklärt. Im Rahmen beruflicher Exposition besteht ein deutlich erhöhtes Risiko gegenüber Noxen wie 2-Naphtylamin, Benzidin oder Benzolderivaten. Weiterhin scheint es auch eine genetisch determinierte Form des Pankreaskarzinoms zu geben.


2. PATHOLOGIE UND TUMORAUSBREITUNG

Wir unterscheiden die Tumoren des exokrinen Parenchyms von den endokrinen malignen Tumoren, die nur 1-3 % aller Pankreasmalignome ausmachen (s. Kapitel "Neuroendokrine Tumoren").


Histopathologische Typisierung

Die histopathologische Klassifikation der Tumoren des exokrinen Pankreas erfolgt nach WHO. Die 1996 erschienene Neuauflage weicht nicht nur bezüglich der Zahl der aufgeführten Tumorentitäten von früheren Klassifizierungen ab (Tabelle 1). So wurde erstmals zwischen eindeutig benignen Tumoren und Karzinomen eine Zwischengruppe von Tumoren mit unsicherer maligner Potenz eingefügt, bei der es sich um eine Borderline-Kategorie handelt. Biologisch repräsentieren diese Neoplasmen, die keine schwere Dysplasie oder gar ein infiltratives Wachstum zeigen, eine Gruppe von primär langsam wachsenden Läsionen mit einer exzellenten Prognose, wenn sie durch komplette Resektion adäquat behandelt werden. Bei inadäquater Therapie können sie in maligne metastasierende Karzinome übergehen.

Die Gruppe der malignen Tumoren des Pankreas wird in der neuen WHO- Klassifikation angeführt von der schweren duktalen Dysplasie bzw. dem Carcinoma in situ. Obwohl es sich hierbei um prämaligne Veränderungen handelt, wird die Berechtigung, sie unter die malignen Tumoren zu gruppieren aus der Tatsache abgeleitet, daß sie in der Mehrzahl in Randbereichen eines invasiven Karzinoms vorkommen und bei isoliertem Auftreten von einigen Autoren als Indiz für eine multizentrische Karzinomentwicklung gewertet werden. In der praktischen Konsequenz impliziert die Diagnosestellung einer schweren duktalen Dysplasie bzw. eines Carcinoma in situ die Operation.

Das duktale Adenokarzinom ist mit 80 bis 85 % der weitaus häufigste maligne Pankreastumor. Zusammen mit seinen Varianten (muzinöses nicht zystisches Karzinom, Siegelringzellkarzinom, adenosquamöses Karzinom und undifferenziertes Karzinom) macht es über 90 % aller Pankreastumoren aus. Aus diesem Grunde sind alle Inzidenzzahlen, histologischen Graduierungssysteme und Stagingkategorien auf das duktale Adenokarzinom bezogen.


Tab. 1: Pankreasmalignome (WHO)



Borderline
(unsichere maligne Potenz)



Muzinöser zystischer Tumor mit mäßiger Dysplasie
Intraduktaler papillär-muzinöser Tumor mit mäßiger Dysplasie
Solid-pseudopapillärer Tumor


Maligne
Schwere duktale Dysplasie/Carcinoma in situ
Duktales Adenokarzinom (80 - 85 %)
Muzinöses nicht zystisches Karzinom (1 - 3 %)
Siegelringzellkarzinom (1 %)
Adenosquamöses Karzinom (3 - 4 %)
Undifferenziertes anaplastisches Karzinom (2 -7 %)
Gemischtes duktal-endokrines Karzinom (< 1 %)
Osteoklasten-artiger Riesenzelltumor (< 1 %)
Seröses Zystadenokarzinom
Muzinöses Zystadenokarzinom
Intraduktales papillär- muzinöses Karzinom
Azinuszellkarzinom (1 %)
Azinuszell- Zystadenokarzinom
Gemischt azinär-endokrines Karzinom
Pankreatoblastom
Solid-pseudopapilläres Karzinom
Verschiedene Karzinome




Bei unterschiedlich differenzierten Arealen innerhalb eines Tumors ist der am schlechtesten differenzierte Abschnitt für die Graduierung maßgeblich. Diese ist dreistufig und korreliert mit der Mitosezahl pro 10 HPF (high power fields):


G1 gut differenziert (< 5 Mitosen)

G2 mäßig differenziert (6 - 10 Mitosen)

G3 gering differenziert (> 10 Mitosen)


Lokalisation

Die Tumoren finden sich zu 70 % im Pankreaskopf-, zu 20 % im Korpus- und zu 10 % im Schwanzbereich. Der Pankreaskopf reicht dabei bis zum linken Rand der V. mesenterica superior, Tumoren des Processus uncinatus werden subsummiert (ICD-O: 157.0). Tumoren des Pankreaskörpers (ICD*O: 157.1) reichen vom linken Rand der V. mesenterica sup. bis zum linken Rand der Aorta und Pankreasschwanztumoren liegen links der Aorta (ICD-O: 157.2). Etwa 10 % der Tumoren betreffen das gesamte Pankreas (ICD-O: 157.8). - Vom Pankreaskopfkarzinom muß das Karzinom der Ampulla Vateri (s. u.) abgegrenzt werden, weiterhin das distale Choledochuskarzinom und das Duodenalkarzinom (s. Kapitel "Dünndarmtumoren").


Tumorausbreitung

Die Karzinome der Bauchspeicheldrüse führen frühzeitig zur Invasion des peripankreatischen Gewebes. Dabei kommt es zur Invasion der Adventitia der großen Gefäße, vor allem der V. mesenterica superior bzw. der Pfortader. Prognostisch ungünstig sind die perineurale Infiltration und wie bei anderen Tumoren Lymphgefäß- und Veneneinbrüche zu beurteilen. Eine intrakanalikuläre Ausbreitung im Ductus pancreaticus beträgt meist weniger als 2 cm und sollte bei entsprechender Resektion durch Schnellschnitt ausgeschlossen werden.

Von besonderer Bedeutung beim Pankreaskarzinom ist die Feststellung von residualem Tumorgewebe makroskopisch (R2) oder mikroskopisch (R1). Der Chirurg sollte deshalb von allen verdächtigen Veränderungen außerhalb der Resektionslinien Probeexzisionen zur histologischen Untersuchung entnehmen. Der Pathologe sollte alle Resektionslinien und -flächen genau auf Tumorfreiheit untersuchen. Dies gilt insbesondere für die dorsale Resektionsfläche zum Retroperitoneum.

Zum Zeitpunkt der Operation bestehen abhängig von der Tumorgröße in über 50 % bereits Lymphknotenmetastasen, wobei eine pankreasnahe erste Station und eine zweite Station entlang der A. mesenterica superior, A. gastroduodenalis, A. hepatica communis sowie A. lienalis und Truncus coeliacus unterschieden wird. Aufgrund der sehr kurzen Bahnen sind sehr schnell auch die paraaortalen und paracavalen Lymphknoten sowie die Lymphknoten der Leberpforte mitbetroffen (Abb. 1).

Fernmetastasen finden sich primär fast immer in der Leber (in 66 % bei primärer Metastasierung), in den Lymphknoten (etwa 20 %) und erst später in der Lunge.


Abb. 1: Lymphknoten der ersten (links, peripankreatische LK) und zweiten Station
(rechts:perivaskuläre LK)







3. KLASSIFIKATION UND STADIENGRUPPIERUNG

Die Klassifikation und Stadiengruppierung erfolgt nach dem TNM-System der UICC von 1997 (Tabellen 2 und 3).

Die regionären peripankreatischen Lymphknoten werden dabei nach ihrer Lokalisation wie folgt unterteilt:


Superior: oberhalb von Kopf und Körper

Inferior: unterhalb von Kopf und Körper

Anterior: vordere pancreatico-duodenale, pylorische (nur für Pankeaskopftumoren)
und proximale mesenteriale Lymphknoten

Posterior: hintere pancreatico-duodenale Lymphknoten, Lymphknoten am Ductus choledochus und proximale mesenteriale Lymphknoten

Lienal: Lymphknoten am Milzhilus und um den Pankreasschwanz (nur für
Tumoren von Corpus und Schwanz)

Zoeliakal: (nur für Pankreaskopftumoren)





Tab. 2: TNM/pTNM-Klassifikation und Stadiengruppierung (UICC 1997)



TNM/pTNM-Klassifikation


T Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 Kein Anhalt für Primärtumor
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor beschränkt auf das Pankreas, 2 cm oder weniger im größten Durchmesser
T2 Tumor beschränkt auf das Pankreas, größer als 2 cm im größten Durchmesser
T3 Tumor erstreckt sich direkt in Duodenum, D. choledochus oder
peripankreatisches Gewebe1
T4 Tumor erstreckt sich direkt in Magen, Milz, Kolon oder benachbarte große
Gefäße2


Anmerkung:


1 Peripankreatisches Gewebe umfaßt das umgebende retroperitoneale Fettgewebe (retroperitoneales Weichgewebe oder
retroperitonealer Raum), eingeschlossen Mesenterium (mesenteriales Fett), Mesokolon, großes und kleines Netz und
Peritoneum. Direkte Invasion der Gallengänge und des Duodenums schließt Befall der Ampulla Vateri ein.
2 Benachbarte große Gefäße sind die Pfortader, der Truncus coeliacus und die Arteria mesenterica superior sowie die A.
und V. hepatica communis (nicht die Milzgefäße).



N Regionäre Lymphknoten
NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0 Keine regionären Lymphknoten-Metastasen
N1 Regionäre Lymphknoten-Metastasen
N1a Metastase in einem einzelnen Lymphknoten
N1b
Metastasen in multiplen regionären Lymphknoten

Anmerkung:


1. Die Kategorie pN0 und pN1a setzt voraus, daß das untersuchte Lymphadenektomiepräparat 10 oder mehr Lymph-
knoten enthält.



M Fernmetastasen
Fernmetastasen werden wie bei anderen Organen als MX, M0 oder M1 klassifiziert.


Stadiengruppierung

Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium I T1 N0 M0
T2 N0 M0
Stadium II T3 N0 M0
Stadium III T1-3 N1 M0
Stadium IVA T4 jedes N M0
Stadium IVB
jedes T jedes N M1




4. KLINIK UND DIAGNOSTIK

Symptomatik

Typische Leitsymptome oder spezifische Frühsymptome fehlen beim Pankreaskarzinom. Dies ist unter anderem für die meist späte Diagnosestellung der Tumorerkrankung verantwortlich. Schmerzen und/oder Ikterus werden zwar bei mehr als 90 % der Patienten beobachtet, der Ikterus stellt aber lediglich bei Pankreaskopftumoren, die sich in unmittelbarer Nähe zum intrapankreatischen Ductus choledochus befinden, ein Frühsymptom dar. Bei Tumoren im Bereich von Pankreaskorpus oder -schwanz entsteht ein Ikterus überwiegend erst bei Metastasierung. Durch Infiltration des Retroperitoneums oder des Plexus solaris kommt es zu Schmerzen im Epigastrium und im Rücken. Dies ist Ausdruck eines meist lokal fortgeschrittenen Tumorleidens. Ebenso sind Inappetenz, Verdauungsstörungen und Gewichtsverlust sowie (seltener) rezidivierende Thrombosen Spätsymtome. Gelegentlich ist eine akute Pankreatitis Erstmanifestation des Pankreaskarzinoms.


Diagnostik

Zum Fehlen typischer Frühsymptome kommt das Fehlen einer effektiven und gleichzeitig wenig invasiven Screening-Diagnostik. Auch bei symptomatischen Patienten und nachweisbaren Tumoren stößt die Diagnostik häufig schnell an Grenzen hinsichtlich Artdiagnose oder lokaler Resektabilität. Zur präoperativen Abklärung gehören weiterhin die Metastasensuche sowie die Beurteilung der allgemeinen Operabilität.


Diagnosesicherung (siehe auch Kapitel "Rationelle bildgebende Diagnostik"

Bei der klinischen Untersuchung charakterisieren Ikterus, tastbare Resistenz im Oberbauch, Zeichen des Aszites und vergrößerte supraklavikuläre Lymphknoten das fortgeschrittene Tumorleiden. Das Courvoisier'sche Zeichen entspricht einer prallelastisch tastbaren, schmerzlosen Gallenblase als Folge eines tumorbedingten Verschlusses des Ductus choledochus. Frühe Tumorstadien bieten in der Regel keinen pathologischen klinischen Untersuchungsbefund.

An speziellen Laboruntersuchungen werden die Pankreas- (Amylase, Lipase) und Leberwerte (-GT, AP, Bilirubin, GPT, GOT, LDH) bestimmt. Bei den Tumormakern steht an erster Stelle das CA 19*9. In Frühstadien des Pankreaskarzinoms ist das CA 19-9 meist nicht erhöht. Es eignet sich daher nicht als Screening-Marker. Weiterhin ist es nicht spezifisch für das Pankreaskarzinom, da hohe Spiegel auch bei Patienten bei anderen gastrointestinalen Tumoren, insbesondere Kolon- und Gallengangskarzinom, sowie bei akuter und chronischer Pankreatitis, bei Cholangitiden und Hyperbilirubinämie beobachtet werden. Dennoch erlauben deutlich erhöhte CA 19-9 Konzentrationen gelegentlich eine Unterscheidung zwischen benignen und malignen Pankreasprozessen. Da ein Abfall des CA 19-9 bei chirurgischer Entfernung des Primärtumors oder bei chemotherapeutischer Reduktion der Tumorlast beobachtet wird, stellt es einen wichtigen Verlaufsparameter für therapeutisches Ansprechen und Prognose der Patienten dar. An zweiter Stelle der Tumormarker steht das karzinoembryonale Antigen (CEA), das jedoch durch eine deutlich niedrigere Sensitivität und Spezifität gekennzeichnet ist.

Die perkutane Sonographie ist meist die erste diagnostische Maßnahme. Sie ist jedoch hinsichtlich Sensitivität und Spezifität in der Regel nicht ausreichend. Demgegenüber liefert der endoskopische Ultraschall ausgezeichnete Detektionsraten auch für kleine Karzinome (< 1 cm). Durch die geringe Verfügbarkeit von entsprechenden Geräten und die außerordentliche Untersucherabhängigkeit wird das Verfahren allerdings limitiert.

Nach wie vor gilt derzeit die ERCP als sensitivste Methode zum Nachweis vor allem auch kleiner duktaler Karzinome. Verlust von Seitenästen des Pankreasganges, Gangabbruch, irregulär geformte Stenosen des Ductus Wirsungianus oder des distalen Ductus choledochus, sowie in seltenen Fällen eine Tumorzerfallshöhle sind typische Befunde. Das Problem stellt allerdings die Abgrenzung zur chronischen Pankreatitis dar. Der Einsatz der peroralen Pankreatoskopie ermöglicht die optische Diagnose eines Tumors im Bereich des Pankreasganges. Die zusätzliche zytologische Analyse pankreatoskopisch gewonnener Zellproben erlaubt den gezielten Nachweis von Tumorzellen.

Die intravenös und oral kontrastmittelverstärkte Spiral- Computertomographie (CT) gilt als Goldstandardmethode zum Nachweis und insbesondere zum Staging des Pankreaskarzinoms. Die erreichbare Sensitivität und Spezifität bei der Tumordetektion ist allerdings in hohem Maße von der Tumorgröße abhängig. Die gute Auflösung der Spiral-CT erlaubt meist ebenfalls die Beurteilung eines eventuellen tumorösen Gefäßencasements. Eine Angiographie ist im Regelfall nicht mehr erforderlich (siehe auch Kapitel "Rationelle bildgebende Diagnostik").

Durch den rapiden technischen Fortschritt hat die Magnetresonanztomographie (MRT) in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung bei der Diagnostik gerade kleiner Pankreaskarzinome gewonnen. Weitere Fortschritte sind durch eine neue Gerätegeneration mit schnelleren Sequenzen zu erwarten. Es scheint sich abzuzeichnen, daß im Gegensatz zur CT desmoplastische peripankreatische Veränderungen, sowie die Vaskularisationsunterschiede kleiner Tumoren im Vergleich zu normalem Pankreasgewebe am besten nachzuweisen sind. Große randomisierte Studien zum Vergleich von CT und MRT fehlen allerdings noch. Die MR-Angiographie und MR-Cholangiopankreatographie eröffnen den Weg zu einem integrierten Untersuchungsprotokoll, das in Zukunft CT und ERCP in der prätherapeutischen Diagnostik ablösen könnte.

Die FDG (Fluordesoxyglucose)-Positronenemissionstomographie (PET) scheint eine hohe Sensitivität bezüglich der Tumordetetion zu haben und eventuell die Differentialdiagnose chronische Pankreatitis/Pankreaskarzinom zu erleichtern. Sie muß allerdings hinsichtlich ihrer klinischen Wertigkeit noch weiter evaluiert werden.

Ist bildgebend der Tumorverdacht nicht ausreichend zu erhärten, so kann aus der suspekten Pankreasregion mittels der Feinnadelpunktion unter CT-Kontrolle versucht werden, Gewebe zur zytologischen Aufarbeitung zu gewinnen. Beim potentiell operablen Pankreaskarzinom sollte dies aufgrund der möglichen Tumorzellverschleppung und des erhöhten Risikos einer peritonealen Aussaat vermieden werden. Die Feinnadelpunktion stellt aber beim fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinom eine sinnvolle, sichere und zuverlässige Maßnahme zur Diagnosesicherung dar. Wichtig ist in diesem Zusammenhang die Unterscheidung eines Adenokarzinoms von endokrinen/neuroendokrinen Tumoren oder Lymphomen.

Eine besondere Schwierigkeit besteht in der Differentialdiagnose von fokaler chronischer Pankreatitis und Pankreaskarzinom, da die klinische Symptomatik häufig keine Unterscheidung zuläßt. Alle Schnittbildverfahren tragen zur Artdiagnose nur begrenzt bei. Die beste Aussagekraft kommt der ERCP zu. Eine Punktionszytologie schließt bei einem negativen Ergebnis ein Pankreaskarzinom nie aus. Da Patienten mit chronischer Pankreatitis ein signifikant erhöhtes Risiko für eine Karzinomentwicklung besitzen, muß jede Raumforderung auch bei typischer entzündlicher Konstellation als potentiell maligne angesehen werden.

Auch unter Berücksichtigung aller zur Verfügung stehenden diagnostischen Methoden kann die Diagnose Pankreaskarzinom präoperativ häufig nicht gesichert werden. Besteht aufgrund der präoperativen Befunde der hochgradige Verdacht auf ein Pankreaskarzinom und die Möglichkeit einer kurativen Resektion, ist eine Resektion indiziert. In großen Serien von Patienten, die wegen eines Karzinoms reseziert wurden, findet sich in der endgültigen Histologie in etwa 15 % die Diagnose einer chronischen Pankreatitis. Andererseits beträgt die Häufigkeit eines Pankreaskopfkarzinoms in Resektaten wegen chronischer Pankreatitis etwa 10 %.


Lokale Resektabilität

Die lokale Resektabilität ist in erster Linie durch eine Infiltration der großen Gefäße limitiert. Ein Verschluß der V. mesenterica superior oder der Pfortader sind ebenso Kontraindikationen zur kurativen Resektion wie Verschluß, Stenosierungen oder Wandunregelmäßigkeiten von A. hepatica oder A. mesenterica superior bei fehlender Arteriosklerose. Einengungen der großen Venen können auch durch eine tumorbedingte Verdrängung verursacht sein und stellen keine Kontraindikation zur Operation dar. Die Angiographie überschätzt in der Regel die Gefäßbeteiligung (Verdrängung). Andererseits stellt sich eine Tumorummauerung der Gefäße angiographisch nicht immer dar. Die Beziehung des Tumors zu den Gefäßen läßt sich am besten durch eine Angio-CT darstellen. Eine Steigerung der Aussagekraft wird von selektiven arteriellen Kontrastmitteldarstellungen erwartet, Spiral-CTA (selektive Darstellung über den Truncus coeliacus zur verbesserten Pankreasdiagnostik) und Spiral-CTAP (AP = Arterioportographie mit selektiver Darstellung über die A. mesenterica superior) (siehe auch Kapitel "Rationelle bildgebende Diagnostik"). Die Endosonographie hat die in sie gesetzten Erwartungen hinsichtlich der Aussagen zur Gefäßinfiltration nicht erfüllen können.

Letztendlich wird die lokale Resektabilität intraoperativ bestimmt, wenn die Mobilisierbarkeit des Primärtumors bzw. die Beziehung des Tumors zu den Gefäßen nach gezielter Präparation durch einen erfahrenen Chirurgen geklärt ist.


Metastasierung

Kleine Lebermetastasen sowie eine Peritonealkarzinose entziehen sich häufig dem Nachweis durch die bildgebenden Verfahren. Bei Patienten, bei denen ein potentiell resektabler Tumor vorliegt, kann deswegen eine diagnostische Laparoskopie der Laparotomie vorausgehen. Die diagnostische Aussagekraft wird durch eine Peritoneallavage sowie durch eine laparoskopische Ultraschalluntersuchung noch deutlich erhöht. Patienten, bei denen z.B. endoskopische Methoden zur Palliation möglich sind, kann somit die Laparotomie erspart werden.

Zum Ausschluß einer extraabdominellen Metastasierung gehören die Röntgenuntersuchung des Thorax in zwei Ebenen, zum Ausschluß von pulmonalen oder mediastinalen Metastasen. Patienten mit Metastasen kommen in der Regel nur für palliative Therapiemaßnahmen in Frage.


Allgemeine Operabilität

Da eine radikale chirurgische Therapie in einem großen Oberbaucheingriff besteht, muß präoperativ die allgemeine Belastbarkeit des Patienten durch Überprüfung der pulmonalen (Lungenfunktionsuntersuchung), kardialen (Belastungs-EKG), renalen und hepatischen (Laboruntersuchungen) Funktion überprüft werden. Deutliche Einschränkungen dieser Organsysteme stellen eine Kontraindikation dar. Das Alter per se (> 70 Jahre) ist keine Kontraindikation für eine kurative Resektion.


Abb. 2: Diagnostisches und therapeutisches Vorgehen beim Pankreaskarzinom (Chirurgische Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München, Klinikum rechts der Isar, 1997)






5. THERAPIE


5.1 Kurative chirurgische Behandlung

Operationsstrategie

Nach Eröffnung des Abdomens erfolgt die Sicherung der lokalen Resektabilität durch Ausschluß eines Einbruchs des Tumors in die Mesenterialwurzel oder das Retroperitoneum. Dazu erfolgt die Pankreaskopfmobilisation nach Kocher, das Ablösen der rechten Kolonflexur, sowie die Eröffnung der Bursa omentalis mit Inspektion und Freilegung von proximaler Vena mesenterica superior und Pfortader. Der direkte Tumorkontakt zur Vene stellt keine generelle Kontraindikation dar, weil auch entzündliche Veränderungen vorliegen können. Zeigt sich eine Infiltration in die Venenwand, kann das Pfortadersegment mit dem Pankreaskopf reseziert werden und das Gefäß durch End-zu-End-Naht wieder rekonstruiert werden. Allerdings sollten solche erweiterten Resektionen - unter Umständen auch mit Resektion von Arteria mesenterica oder Segmenten der Arteria hepatica communis - auf Einzelfälle beschränkt bleiben. Sie führen einerseits zu erhöhter Morbidität und Mortalität, andererseits bleiben sie in mehr als 2/3 der Fälle palliativ.


Abb. 3: Resektionsausmaß bei der Whipple´schen Operation






Die erweiterte Lymphknotendissektion führt zu einer deutlich erhöhten Morbidität. Ob durch dieses Verfahren eventuell für bestimmte Subgruppen (Frühstadien) eine Prognoseverbesserung erzielt werden kann, muß in Studien geklärt werden.


Resektionsverfahren

Die Resektionsquote liegt beim duktalen Karzinom nach wie vor lediglich zwischen 10 und 30 %.

Das klassische und standardmäßige Resektionsverfahren für das Pankreaskopfkarzinom stellt die partielle Duodenopankreatektomie (Whipple´sche Operation) dar (Abb. 3).

Bei dieser Operation wird die Bauchspeicheldrüse links der Vena portae/Vena mesenterica superior durchtrennt. Der Processus uncinatus wird komplett entfernt, um eine systematische Lymphknotendissektion entlang der Arteria mesenterica superior zu ermöglichen. Auch die Lymphknoten im Ligamentum hepatoduodenale entlang der Arteria hepatica communis bis zum Truncus und präcaval werden entfernt. Nach verschiedenen Literaturberichten kann diese Lymphknotendissektion bei kleinen Karzinomen die Langzeitergebnisse verbessern. Die Gallenblase mit dem Ductus choledochus und der distale Magen werden dabei en-bloc reseziert. Die Rekonstruktion kann durch Anschluß des Pankreasrestes an eine nach Y-Roux ausgeschaltete Jejunumschlinge (Abb. 4) oder auch durch Anastomose des Pankreasrestes in den Magen erfolgen.


Abb. 4: Rekonstruktion nach Whipple´scher Operation






Die Resektion der Bauchspeicheldrüse kann bei ausgedehnten Tumoren weiter zum Pankreasschwanz hin ausgedehnt werden, bis intraoperativ durch Schnellschnitt Tumorfreiheit des Resektionsrandes erreicht ist. Bei dieser subtotalen Duodenopankreatektomie entwickeln jedoch etwa 40 % der Patienten einen Diabetes mellitus.

Die totale Duodenopankreatektomie, ist nur selten bei den das gesamte Pankreas einnehmenden Tumoren (ca.3 %) oder bei Doppelkarzinomen (< 1 %) sowie gelegentlich aus technischen Gründen indiziert.

Die Pankreaslinksresektion mit Splenektomie wird bei Pankreaskarzinomen im Schwanz- und Korpusbereich durchgeführt. Das Pankreas wird rechts der Vena portae abgesetzt. Insgesamt sind etwa 90 % der Pankreaskorpus- und -kaudatumoren inoperabel.

Die perioperative Letalität beträgt heute bei der partiellen Duodenopankreatektomie in erfahrenen Zentren weniger als 5 %. Auch wurde über einige Serien mit Null-Letalität berichtet.



5.2 Multimodale Therapiekonzepte

Die unbefriedigenden Langzeitergebnisse nach kurativer Resektion führten zu verschiedenen adjuvanten Therapiekonzepten. Bis heute liegen jedoch keine ausreichenden Daten vor, so daß die Anwendung adjuvanter Therapien möglichst unter Studienbedingungen erfolgen sollte.


Neoadjuvante Radiochemotherapie

Ziel der präoperativen Radiochemotherapie ist es, die Resektabilität der zumeist in lokal fortgeschrittenem Stadium diagnostizierten Tumoren zu verbessern. Als Gründe für eine mögliche Überlegenheit der präoperativen Therapie gegenüber einer postoperativen Behandlung werden genannt: bessere Oxygenierung der Tumorregion, Sterilisation der Tumorzellen und damit Vermeidung einer intraoperativen Tumorzellverschleppung, keine Verzögerung der adjuvanten Therapie durch die postoperative Rehabilitation, Vermeidung der Operation bei Patienten, bei denen sich eine systemische Tumorprogression während der Radiochemotherapie zeigt. In verschiedenen Studien wurden Patienten mit Strahlendosen von 45 bis 50,4 Gy und 5-FU bzw. Mitomycin C behandelt. Damit ließ sich eine Resektabilität von 34 % erreichen. Die 5-Jahres-Überlebensrate lag bei 15,8 % und damit besser als bei ausschließlich operativ behandelten Patienten mit vergleichbar fortgeschrittenen Stadien. Obwohl im weiteren Krankheitsverlauf neben den Lokalrezidiven vor allem Filiae in Leber und Peritoneum beobachtet werden, hat sich eine prophylaktische Bestrahlung dieser Regionen aufgrund ihrer hohen Toxizität nicht bewährt.


Intraoperative adjuvante Strahlentherapie

Verschiedene Studien zwischen 1986 und 1994 belegen einen positiven Effekt der intraoperativen Bestrahlung (15-30 Gy). Im Rahmen kurativer Konzepte wurde die Häufigkeit lokaler Tumorrezidive gesenkt. In der bisher einzigen randomisierten Studie konnte die Anzahl der Lokalrezidive durch eine zusätzliche intraoperative Bestrahlung erheblich gesenkt werden. Bei erhöhter Morbidität wurde die Langzeitprognose allerdings nur geringfügig (nicht signifikant) verbessert. Die 2-Jahres- Überlebensrate der IORT-Patienten betrug 24 % gegenüber 16 % bei nichtbestrahlten Patienten, die lokale Tumorkontrolle lag bei 73 % bzw. 43,6 %.

Die IORT ist auch wirksam bei Schmerzen aufgrund der retroperitonealen Tumorinfiltration. Ein operativer Eingriff allein aus dieser Indikation ist nur in Ausnahmefällen bei Versagen der systemischen und/oder lokalen (CT-gesteuerte Ganglienblockade) Schmerztherapie gerechtfertigt.


Postoperative adjuvante Chemo- /Radiochemotherapie

Nach einer potentiell kurativen Resektion gibt es für eine adjuvante Chemotherapie derzeit keine gesicherte Indikation außerhalb von Studien. Bei der postoperativen Radiochemotherapie mit zumeist 5-FU und Mitomycin C konnte bei Gesamtdosen zwischen 45 bis 63 Gy eine lokale Tumorkontrolle zwischen 44 und 89 % erreicht werden. Die 2-Jahres-Überlebensrate lag zwischen 29 % und 48 %. Die bislang einzige randomisierte Studie mußte abgebrochen werden, da durch die adjuvante Behandlung eine signifikante Verbesserung des Überlebens erreicht wurde. In einer Fortführung des Behandlungsarmes mit Radiochemotherapie konnten die Ergebnisse der randomisierten Studie bestätigt werden. Weitere Untersuchungen verifizierten den günstigen Einfluß der multimodalen Therapie auf die lokale Tumorkontrolle (Tabelle 4). Ein signifikanter Einfluß auf das Überleben zeigte sich allerdings nicht. Ursache war die in bis zu 80 % der Patienten auftretende Lebermetastasierung, die bereits wenige Monate nach Abschluß der Radiochemotherapie auftrat und letztendlich meist für den Tod der Patienten verantwortlich war.


Tab. 4: Studien zur Radiochemotherapie beim Pankreaskarzinom



Autoren
Jahr Patienten Dosis (Gy) Chemo ÜL(Jahre) LR***

Resezierbare Tumoren (adjuvante Therapie)

GITSG



NCI


Whittington

Foo

Willet
1981

1985

1986


1991

1993

1993
1993 21
19
30

16
16

28

29

16
19
40
40

50
50+IORT*

45-63

54

40-50
-
5-FU
5-FU




5-FU, Mito

5-FU

5-FU
- 18 % (2)
46 % (2)
43 % (2)




43 % (2)

48 % (2)

29 % (5)
18 % (5) 85 %
65 %
25 %

100 %
20 %

25 %

11 %

58 %
69 %

Nicht-resezierbare Tumoren (primär palliative Therapie)

Moertel


GITSG
1969


1988 32
32

31
26 36
36-40

54
5-FU

5-FU/SMF**
SMF 5 % (1)
25 % (1)

41 % (1)
19 % (1)


38 %
29 %
*IORT = intraoperative Bestrahlung; **SMF = Streptomycin/Mitomycin/5-FU, ***LR = lokale Remission



5.3 Palliative Therapie

Chirurgische Therapie

Aufgrund der meist weit fortgeschrittenen Karzinome ist bei einem Großteil der Patienten nur noch eine palliative Behandlung möglich.

In Ausnahmefällen kann auch eine palliative Resektion indiziert sein. Die häufigste palliative Maßnahme ist die Wiederherstellung des Gallenabflusses beim Ikterus. Sie kann chirurgisch als biliodigestive Anastomose zwischen Ductus hepaticus und einer nach Y-Roux ausgeschalteten Schlinge angelegt werden, primär ist allerdings die Indikation zur endoskopischen bzw. perkutan transhepatischen Drainage gegeben. Bei gleicher Prognose ist die chirurgische Therapie durch eine höhere perioperative Letalität und Morbidität belastet. Die Spätmorbidität ist hingegen bei der endoskopischen Drainage (Stentwechsel) höher. Nur bei Patienten mit einer Lebenserwartung von über sechs Monaten und/oder einer Magenausgangsstenose ist deshalb die chirurgische Therapie vorzuziehen.

Bedingt durch die Tumorprogression ist in bis zu einem Drittel der Fälle mit einer Magenausgangsstenose zu rechnen, die mit einer - eventuell auch laparoskopisch angelegten - Gastrojejunostomie versorgt wird. Eine antekolische Gastrojejunostomie muß auch angelegt werden, wenn zum Zeitpunkt der Anlage einer biliodigestiven Anastomose (noch) keine manifeste Duodenalstenose besteht.


Endoskopische Therapie

Die endoskopische Einlage eines Plastikstents ist die Methode der Wahl für den tumorbedingten Verschluß der Gallenwege. Mit der ERCP gelingt die Darstellung und Diagnose des Verschlusses. Nach Papillotomie können sondierbare Stenosen mit Plastikprothesen oder Metallstents geschient werden, wobei letztere eine bessere Langzeitdurchgängigkeit besitzen.


Perkutane transhepatische Therapie

Die perkutane transhepatische Cholangiographie (PTC) oder die PTCD (perkutane biliäre Drainage) ist indiziert, falls ein endoskopischer Zugang nicht möglich ist (z.B. bei fortgeschrittenen Tumoren, fehlender Sondierbarkeit der Papille oder Z.n. BII-Resektion). In Ergänzung zur Schnittbilddiagnostik und analog zur ERCP kann die PTC zur Lokalisationsdiagnostik von Gallengangs- und Pankreasprozessen eingesetzt werden. Wenn immer möglich, ist die Umwandlung einer externen Ableitung in eine interne Drainage (Yamakawa- Prothese) anzustreben. Nur bei nicht passierbarem Verschluß kann die externe Drainage als Dauerableitung verwendet werden.


Regionale Therapieformen

Eine regionäre Chemotherapie kann bei inoperablen Pankreaskarzinomen, bei Rezidivtumoren oder als adjuvante Therapie nach Resektion durchgeführt werden. Die Erfahrungen mit der regionären Chemotherapie als primärer Tumorbehandlung sind bisher limitiert. Bei Rezidivtumoren ist eine verbesserte Schmerzpalliation und eine Überlebenszeitverlängerung im Vergleich zur systemischen Therapie bei guter Allgemeinverträglichkeit in ersten Studien dokumentiert. Die Therapieprotokolle sind sehr aufwendig und bestehen in einer Kombinationsbehandlung von Mitomycin, 5-FU und Cisplatin. Eine Chemoembolisationsbehandlung kommt für Lebermetastasen neuroendokriner Pankreastumoren in Frage [siehe Kapitel "Primäre und sekundäre Lebermalignome" (Technik) und "Neuroendokrine Tumoren"].


Chemotherapie

Nach den bisher vorliegenden Ergebnissen zeigt die Chemotherapie nur eine eingeschränkte Effektivität, besonders was das Überleben anbelangt. Daher besteht derzeit keine regelhafte Indikation für eine systemische Chemotherapie beim lokal fortgeschrittenen metastasierten Karzinom des exokrinen Pankreas. In jedem Einzelfall ist individuell zu entscheiden.

Ältere Studien geben für Monotherapien mit Substanzen wie 5-FU, Mitomycin, Streptozotozin oder Epirubicin Remissionsraten von 20-30 % an. Diese Untersuchungen überschätzten vermutlich die chemotherapeutische Aktivität der Einzelsubstanzen. Insbesondere für 5-FU wurde in einer Reihe jüngerer Studien gezeigt, daß Remissionsraten von nur 0-7 % erzielt wurden.

Mit Zytostatikakombinationen wurden in älteren Arbeiten Remissionen um 30 % und vereinzelt darüber angegeben. Die Kombinationstherapien waren allerdings durch zusätzliche Toxizität gekennzeichnet. Da letztendlich in der Mehrzahl der Studien kein signifikanter Überlebensgewinn erzielt werden konnte, muß zusammenfassend gesagt werden, daß beim Einsatz von 5-FU beim Pankreaskarzinom einer Monotherapie und nicht den deutlich toxischeren Kombinationstherapien der Vorzug gegeben werden sollte.

Seit Anfang 1996 ist Gemcitabin (Gemzitabine), ein Pyrimidin-Antimetabolit, für die Behandlung des metastasierten Pankreaskarzinoms zugelassen. In vier verschiedenen Studien wurde bei Patienten mit weit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom eine Analyse des klinischen Nutzens dieser Chemotherapie in Hinblick auf Schmerzen, Schmerzmittelverbrauch, Performance-Status und Körpergewicht durchgeführt. Diese Untersuchung ergab für die genannten 4 Studien einen klinischen Nutzen von 24-29 %. Der klinische Nutzen übertraf damit in allen Studien die durch bildgebende Verfahren objektivierbaren Remissionsraten (5-11 %). Eine randomisierte Studie, die eine wöchentliche Applikation von 5-FU mit Gemcitabin verglich, zeigte eine signifikante Überlegenheit von Gemcitabin in Hinblick auf Remissionsrate, Überleben und klinischen Nutzen (clinical benefit).

Im Rahmen einer Phase II Studie wurde der kombinierte Einsatz von Gemcitabine und Cisplatin geprüft. Bei selektionierten Patienten (Karnofsky-Index > 70 %) führte diese Kombinationstherapie am Klinikum Großhadern zu einem medianen Überleben von 13 Monaten, während in dieser multizentrischen Studie das mediane Überleben 8,5 Monate betrug. Mit bildgebenden Verfahren konnte ein Ansprechen auf die Kombinationstherapie z.T. erst nach mehr als 5-6 Chemotherapiezyklen dokumentiert werden. Im Gegensatz hierzu spiegelte der Verlauf der CA 19-9 Werte die prinzipielle Effektivität der Chemotherapie sehr rasch und sensibel wider.

Zusammenfassend stehen heute Gemcitabin, Gemcitabin/Cisplatin und 5- Fluoruracil zur Wahl (Tabelle 5). Eine Gemcitabin-Monotherapie sollte aufgrund ihrer guten Verträglichkeit insbesondere bei älteren Patienten mit eingeschränktem AZ und fortgeschrittenen Tumorleiden eingesetzt werden. Die Kombinationstherapie mit Gemcitabin und Cisplatin sollte bei jüngeren Patienten mit gutem AZ und der Akzeptanz einer längerfristigen Chemotherapie erwogen werden. Für 5-FU gilt das Vorgehen wie beim Kolon- /Rektumkarzinom. Dabei wird überwiegend das im Kapitel für Kolon-/ Rektumkarzinome angegebene 5-Tagesprotokoll mit Folinsäure/5-FU bevorzugt. Schwerere Toxizitäten sollten unbedingt vermieden werden, da ein Krankheitsstillstand bei guter Verträglichkeit in der palliativen Situation das wichtigste Therapieziel darstellt.


Tab. 5: Chemotherapie-Protokolle



Gemcitabin Monotherapie

Gemcitabin 1000 mg/m2 i.v. an den Tagen 1, 8 und 15,
Wiederholung am Tag 29

Gemcitabin / Cisplatin

Gemcitabin 1000 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 15

Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 15,
Wiederholung am Tag 29

5-FU/Folinsäure (5-Tages-Protokoll)
(siehe Kapitel "Kolonkarzinome", Seite 246)

5-FU Monotherapie (wöchentlich)

5-Fluoruracil 600 mg/m2 i.v. wöchentlich




Hormontherapie

Die Hormontherapie hat gegenwärtig keinen etablierten Stellenwert bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms. Insbesondere die Behandlung mit Tamoxifen, GnRH-Analoga oder Somatostatin-Analoga (Octreotid) führte bisher nicht zu eindeutigen Resultaten.


Radiochemotherapie

Erste Versuche einer Strahlenbehandlung des Pankreaskarzinoms bestanden in der Implantation von Radiumkapseln in den Tumor, später meist in Kombination mit einer perkutanen Bestrahlung. Mit Entwicklung leistungsfähigerer Bestrahlungstechniken und der Möglichkeit komplexer Therapieplanungen wurden in den 80er Jahren neue Studien mit perkutaner Strahlentherapie als definitive, palliative Radiochemotherapie durchgeführt. Parallel zur Bestrahlung wurden zumeist 5-FU und Mitomycin C eingesetzt. In insgesamt drei randomisierten Studien konnte gezeigt werden, daß sich durch eine Radiochemotherapie eine, wenn auch geringe, Verbesserung des Überlebens erreichen läßt (s. Tabelle 4). In Einzelfällen kann auch bei lokal fortgeschrittenem Tumor eine langdauernde Remission erzielt werden, die sich häufig erst Monate später mit den bildgebenden Verfahren nachweisen läßt. Ein wesentlicher Effekt der Therapie ist auch die Linderung des Schmerzes. Bei konventioneller Fraktionierung (5 x 1,8 - 2,0 Gy) werden Gesamtdosen zwischen 40 und 50 Gy angewendet. Für die Zukunft sind neue Therapieansätze in Kombination mit regionalen Chemotherapieverfahren denkbar.



6. PROGNOSE UND NACHSORGE

Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt beim duktalen Pankreaskarzinom 5-15 %, bei günstiger Patientenselektion werden bis zu 30 % erreicht. Die mediane Überlebenszeit liegt bei 10 bis 20 Monaten. R0-resezierte duktale Pankreaskarzinome ohne Lymphknotenbefall weisen eine bessere Überlebenszeit auf. Einen wichtigen Prognosefaktor stellt auch die Tumordifferenzierung dar.


Nachsorge

Kurativ-therapeutische Ansätze zur Behandlung eines Rezidivs ergeben sich nicht. Daher beschränkt sich die Nachsorge im wesentlichen auf die Erkennung und Behandlung sekundärer Folgen wie Schmerzreduktion, Einstellung einer manifesten oder latenten exokrinen oder endokrinen Pankreasinsuffizienz. (Diätberatung, Fermentsubstitution, Diabeteseinstellung).

Die Nachsorge besteht - im ersten Jahr vierteljährlich, später halbjährlich bis zum fünften Jahr - aus klinischer Untersuchung, Gewichtskontrolle, kleinem Blutbild und Anamnese (exokrine und endokrine Insuffizienz, Fettstühle). Besondere Bedeutung sollte der psychischen Betreuung zugemessen werden.

Bei entsprechenden Beschwerden, Wunsch oder Erwartung des Patienten, sowie wissenschaftlichem Interesse kann durch Rö-Thorax, Abdomensonographie, CT-Abdomen und Tumormarkerkontrolle eine Metastasierung oder ein Lokalrezidiv frühzeitig erkannt oder ausgeschlossen werden. Palliative Maßnahmen für symptomatische Patienten ergeben sich, wie unter 5.3. beschrieben, chirurgisch, endoskopisch, radiologisch oder chemotherapeutisch. Lokal resezierte bzw. Fernmetastasen stellen in der Regel keine Indikation zum operativen Vorgehen dar.


Schmerztherapie (siehe auch Kapitel "Schmerztherapie")

Die Schmerzbeseitigung ist für Patienten mit inoperablem Karzinom von zentraler Bedeutung. Bei intraoperativ gesicherter Nicht-Resektabilität kann eine Plexus coeliacus-Blockade mit 20 ml 80*90 %iger Alkohollösung erfolgen. In besonders problematischen Fällen kann anläßlich einer Laparotomie eine intraoperative Radiotherapie zur Schmerzbeseitigung durchgeführt werden. Bei nicht laparotomierten Patienten kann eine Coeliacusblockade auch perkutan CT-gesteuert erfolgen. Im Einzelfall kann auch eine Periduralanalgesie bei unzureichender Wirkung von nicht-steroidalen Analgetika und Opiaten notwendig sein.


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Tumorzentrum München, (1-Februar-1998)
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  #2  
Alt 27.03.2005, 09:48
Gast
 
Beiträge: n/a
Standard Zur Aufklärung !?

Hallo Volker,
Danke für den interessanten Beitrag. Er hat mich jetzt länger beschäftigt. Da ich erst am Anfang meiner Krankheit stehe,(siehe ich pack´s) sind das Informationen, mit denen ich natürlich als nicht Mediziner wenig anfangen kann. Aber ich entnehme zB, das die bei mir eingeleitete Chemo mit Gemcitabin 1000 und Cisplatin 50mg am letzten Donnerstag wahrscheinlich der richtige Weg ist. Ich hatte vor Nov04 keinerlei Beschwerden; der Leberherd wurde im Januar entdeckt und in München-Bogenhausen schnell behandelt. Dort bekam ich nach nach div Unteruchungen und einem Gastro-Endosonogramm den bösen Befund. Seitdem beschäftige ich mich vorrangig mit dem Überleben und bedanke mich nochmals für jede Information, die ich hier im Forum erhalte.
Vielen Dank nochmals, in bin etwas beruhigter.
Ekkehard
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